Nature子刊 ｜ 延长健康寿命30%，以色列发现长寿新靶点
上月末，顶级杂志《Nature》子刊发表了一篇有关SIRT6的最新进展，这位Sirtuins家族成员堪称沧海遗珠，一直不受足够重视，此篇一出，顿起轩然大波。
作为抗衰教父大卫.辛克莱的得意门生，以色列巴伊兰大学的Cohen教授另辟蹊径，多年来致力于探索SIRT6的健康调节作用，而此次研究结果表明，仅需过表达SIRT6蛋白，小鼠的健康寿命就能被平均提升30%，且抗衰疗效堪称“男女皆宜”[1]。
交上如此优秀成绩单的SIRT6，纵是有名师辛克莱教授钦点[2]、号称靶向九成衰老通路[3]的SIRT1也难掩其闪耀光芒。有意思的是NMN不仅是SIRT1的激活剂，还是SIRT1~6整个长寿蛋白家族的激活剂。这次研究更有意义的是SIRT1延长的健康寿命，而作为NMN领域的龙头，基因港的总裁王骏教授也在辛克莱教授的畅销书《寿命延长：我们为何衰老以及为何不必》中，坚信科学的目标不仅是寿命延长（lifespan），也是健康延长（healthspan）。
力压SIRT1，延缓疾病发生
大幅延长健康寿命
研究发现，相比于野生型小鼠，转基因小鼠体内SIRT6过表达后，雄性和雌性小鼠寿命分别被延长27%和15%。
而被寄予厚望的SIRT1则仅能改善幼年及中年小鼠的健康状况，对老年小鼠基本没用，也没发现有任何延寿功效。
SIRT6过表达延长两性转基因小鼠的寿命长度
并且，SIRT6过表达后，转基因鼠患病率大幅下降，可能由于SIRT6能延缓小鼠多项疾病发作，压缩老年疾病发生时间。
因为在自然死亡时，SIRT6小鼠患病率与野生鼠间并无差异。
衰老与自然死亡时小鼠的各项疾病发生率
除了降低疾病发生率，SIRT6还逆转了老年小鼠的血液健康指标。
小鼠体内红细胞（RBC）计数、血细胞比容（Hct）、血红蛋白（Hb）以及血清白蛋白浓度等指标成功抵挡住衰老的风暴雨，部分指标甚至比年轻小鼠更好。血液中看似稀松平常的指标，实则不少是反映生物体衰老程度的镜子。
不同基因型小鼠血液健康标志物测试
在代谢功能与体力指标方面，衰老的SIRT6小鼠毫不亚于年轻小鼠：两者象征代谢灵活性的呼吸交换比（RER）振荡模式相近，且衰老的雄性SIRT6小鼠甚至比年轻野生鼠跑得更远，运动时间更长。
不同年龄的基因型小鼠代谢功能、运动能力比较
从降低患病几率、提升血液健康，再到改善代谢灵活性与体能指标，可以说，只要转基因小鼠体内SIRT6过表达，小鼠的健康寿命就能得到改善。
调节糖异生、三羧酸循环，能量维稳有一套
究竟缘何，SIRT6能有如此逆天改命的能力？
研究发现，SIRT6过表达能改善因衰老导致的糖异生（非糖物质转化为葡萄糖的能力）恶化与三羧酸循环阻滞现象，更好维持血清葡萄糖水平与能量稳态。
SIRT6过表达阻断了年龄依赖性的血糖稳态和糖异生能力恶化
而在对转基因小鼠禁食处理中，发现了相似现象：糖异生能力增强，三羧酸循环重要代谢物（α-酮戊二酸、苹果酸和柠檬酸盐）水平上升。
这表明，对于小鼠而言，SIRT6可能起到与热量限制相似的作用。
禁食状态下，SIRT6过度表达提升了糖异生与三羧酸循环的血清代谢物
在代谢组和蛋白质水平上，分析发现SIRT6过表达小鼠肝脏中，糖异生过程关键基因（Pck1、Pcx、G6pc和Fbp1）、线粒体活性，及相关能量调节基因与激活因子均高度表达。
小鼠体内i-蛋白酶体显著减少、β5蛋白酶体显著增加，这可能有益于小鼠的寿命延长[4]。
并且，SIRT6过表达还能大幅抑制炎症通路，对雄性而言收益更大。从一定程度上，这解释了在“男女皆宜”的表象下，SIRT6“偏爱”雄性小鼠的内核。
此外，SIRT6还帮助恢复了肝脏乳酸氧化能力，并激活脂肪组织分解与甘油释放，增加糖异生与三羧酸循环底物的可用性。
SIRT6激活肝脏线粒体分解代谢和抗炎途径
SIRT6恢复了老年时期肝脏乳酸氧化能力
所以，SIRT6通过促进肝脏代谢、降低炎症反应、恢复乳酸氧化及促进甘油释放，稳定了小鼠因衰老导致的能量失衡，进而大大提升其健康寿命。
出奇制胜，增加肝脏NAD+
最后，也是这次研究分外亮眼的地方。
SIRT6过表达还有助于维持肝脏内NAD+正常水平。关于NAD+的重要性，大量研究早已证明其含量下降与代谢障碍、免疫失调与衰老等多种疾病密切相关[5]。
研究人员发现，一方面，SIRT6通过减少PARP1的消耗来提高NAD+水平；另一方面，相比于野生型小鼠，SIRT6鼠肝脏内与NAD+从头合成有关的基因被上调，关联蛋白（NMNAT1、TDO2等）表达显著上升，这表明转基因小鼠在衰老过程中能保持较高水平的NAD+合成。
基于NAD+举足轻重的地位，完全可以大胆推测SIRT6小鼠能在老年时期依旧保持良好的能量状态，与增强NAD+的可利用性必定有极大关联。
SIRT6过表达有利于维持肝脏内NAD+正常水平
总的来说，过表达的SIRT6通过肝脏内调节（促进肝脏代谢、降低炎症反应、保证肝脏NAD+水平）以及肝外机制（脂肪组织甘油释放）双轮驱动，最终帮助小鼠对抗岁月痕迹、保持年轻能量稳态，从而显著延长了所有性别小鼠的健康寿命。
SIRT6通过改善老年NAD+代谢和能量生成途径来延长健康寿命
点评
从促进脂肪分解[6]、改善胰岛素抵抗[7]、降低炎症[8]、延长雄性小鼠寿命[9]，再到这次研究中恢复衰老小鼠的能量稳态，显著延长所有性别小鼠健康寿命，SIRT6带给我们的惊喜可谓只增不减。
这次研究无疑给正在观望SIRT6的科学家以及普通人打了针强心剂，再加上近年来逐渐发现SIRT6对衰老相关重要代谢通路（mTOR[10]、IGF-1[11]和AMPK[12]）的调节作用，我们有理由相信Sirtuins家族的这位后起之秀会成为未来健康衰老的调节剂和潜在的重要治疗靶点。而NMN作为长寿蛋白SIRT家族的全能激活剂，未来潜力更大。
参考文献
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