“长寿药”NMN预防骨质疏松！悉尼大学：补充2个月或能实现

抗衰加油站 • • NMN抗衰, Nad+抗衰
骨质疏松，相信大家都不陌生，这是种危害骨骼健康的慢性疾病，随着年龄增长，骨质疏松发病率大幅上升，数据显示，我国65岁以上的女性人群中，患有骨质疏松的比例高达51.6%。
很多人认为骨质疏松就是缺钙，只要补钙就能解决问题。其实不然，补钙是很重要，但不是全部。首先，我们得对骨骼有个基本的认识，与骨骼生长相关的主要有两种细胞，一种叫成骨细胞，它们由骨髓间充质干细胞分化而来，主要是分化成新的骨细胞，形成新骨；另一种叫破骨细胞，它们会吞噬衰老的骨细胞，移除旧骨。
随着年龄的增长，不仅骨髓间充质干细胞分化成成骨细胞的比例降低，成骨细胞分化成骨细胞能力也同样有所削弱，造成新骨形成的速度跟不上旧骨移除的速度，骨头中的矿物质就会不断流失，骨密度下降，最终导致骨质疏松。因此。骨质疏松实质上也是种衰老相关疾病。
既然是衰老相关疾病，科学家自然而然地就想到了NMN。关于NMN能否治疗骨质疏松，其实科学家早有研究。2019年10月，我国科学家就发现NMN可以诱导成骨细胞生成，进而促进骨骼生成，有潜在预防骨质疏松的作用[2]。紧接着，2020年，南昌大学科学家发现NMN可以改善糖皮质激素导致的骨质疏松症[3]。
近期，悉尼大学的科学家们在老年医学顶级期刊《The Journals of Gerontology: Series A》上联合发表了研究成果，他们发现NMN通过促进自噬和恢复线粒体功能障碍，有效地延缓了成骨细胞的衰老和其分化能力的降低，表明NMN或具有预防骨质疏松症的潜力[4]。

一、炎症因子TNF-α诱导成骨细胞衰老，并降低其分化能力
由于慢性炎症和衰老往往密不可分，研究人员首先探究了炎症因TNF-α对成骨细胞的影响。
研究人员采用了10、20和40 ng/ml的TNF-α对成骨细胞进行处理，结果显示，处理后的第1和第3天并无明显变化，但处理7天后，20和40 ng/ml的TNF-α分别显著抑制25%和40%的成骨细胞增殖，表明TNF-α抑制了成骨细胞的增殖，并且这种抑制效果与剂量有关。
图1：不同剂量的TNF-α抑制成骨细胞的增殖
研究人员随后选择了40 ng/ml剂量的TNF-α来探究其对成骨细胞衰老标志物的影响，结果显示，在处理后的第4天，p16和p53基因表达明显增加，14天后，p16的表达也显著增加。此外，β-半乳糖苷酶的阳性率也高达60%，而对照组仅5%，表明TNF-α诱导了成骨细胞衰老。
图2：TNF-α处理组和对照组β-半乳糖苷酶的阳性率
关于成骨分化能力方面，结果显示，用40ng/ml的TNF-α处理后，在4天和14天后，与分化相关的Runx2、BMP-2、骨唾液酸蛋白和骨钙素的表达显著降低，说明炎症因子TNF-α会抑制成骨细胞的分化。
图3：与分化相关的Runx2、BMP-2、骨唾液酸蛋白和骨钙素的表达情况

二、NMN恢复胞内NAD+/NADH水平，改善TNF-α诱导的成骨细胞衰老
众所周知，炎症和细胞的衰老都与NAD+水平的降低。研究人员探究了TNF-α诱导的成骨细胞衰老是否与NAD+水平的下降有关。不出所料，40ng/ml剂量的TNF-α处理成骨细胞后，第3天和第7天时NAD+、NADH水平以及NAD+/NADH比率都显著下降。而NMN处理(1μM、2μM、4μM)后，这三个指标均显著上调，其中，2μM和4μM的NMN在提升效果并无显著差异，但都显著优于1μM。
在成骨细胞增殖上，NMN也有着类似的表现，不同剂量的NMN都能促进增殖，其中，2μM和4μM的NMN在促进增殖效果上并无显著差异，但都优于1μM，表明2μM或许是在40ng/ml 的TNF-α下的最佳NMN剂量。
图4：不同剂量的NMN对于成骨细胞增殖的影响
研究人员选择了2μM的剂量来研究NMN能否延缓成骨细胞的衰老。结果显示，NMN组的成骨细胞的β-半乳糖苷酶阳性率为20%，而对照组有60%。NMN治疗4天后，p16和p53的表达水平显著降低，NMN治疗14天和21天后，与分化相关的Runx2、BMP-2、骨唾液酸蛋白和骨钙素的表达显著增加。表明成骨细胞的衰老得到了逆转。
图5：NMN组和对照组中Runx2、BMP-2、骨唾液酸蛋白和骨钙素的表达情况

三、NMN调节Sirtuins基因表达，部分逆转成骨细胞线粒体功能障碍
为了进一步了解NMN逆转成骨细胞衰老的机制，研究人员首先检测了NAD+下游Sirtuins家族中Sirtuin 1和3的基因表达。结果显示，TNF-α处理3天后，Sirtuin 1和3的基因表达降低了，而NMN处理后Sirtuin 1和3的基因表达有所上升，但并未完全恢复。
图6:NMN组和对照组的Sirtuin 1和3基因表达情况
除了NAD+消耗酶Sirtuins基因的表达降低，线粒体功能障碍也是衰老的重要标志。结果显示，TNF-α处理后，成骨细胞的线粒体功能受到严重损害，活性氧产生增加，线粒体膜电位降低。同时LC3B-II和p62表达都显著上升，表明自噬也出现了问题，自噬的起始阶段正常，但下游不通。而NMN治疗后，线粒体的功能障碍得到了恢复，LC3B-II蛋白表达进一步升高，p62表达出现了降低，意味自噬成功得到了激活，表明NMN通过促进自噬和恢复线粒体功能障碍来逆转成骨细胞的衰老。

四、NMN通过促进线粒体自噬，延缓成骨细胞衰老并增强其分化能力
为了进一步确认NMN是通过线粒体自噬和恢复线粒体功能障碍来逆转成骨细胞衰老的，研究人员在TNF-α和NMN存在的情况下添加巴弗洛霉素A1（线粒体自噬抑制剂），结果发现成骨细胞的p21、p53、p16基因和β-半乳糖苷酶再度增加，表明NMN对于成骨细胞的衰老保护作用被破坏了，这也再次证明了这一观点。

五、NMN能部分预防小鼠骨质疏松，增强其骨愈合能力
尽管NMN逆转成骨细胞的衰老得到了证实，但仅仅在体外实验，仍未接受动物研究的考验。研究人员首先对12个月大的雌性小鼠进行手术，使其成为骨质疏松小鼠，分为两组，一组在术后给予NMN治疗，另一组不作处理。结果显示，接受手术后2个月，小鼠的骨小梁数目减少，骨结构模型指数增加，出现了骨质疏松的迹象，同时血清中NAD+浓度明显降低。
术后1个月，NMN治疗组小鼠和对照组小鼠在骨小梁数目等指标上差异并不显著，但在1-2个月的时间内，NMN治疗组小鼠在骨小梁数目等指标显著强于对照组，表明NMN尽管不能挽救1个月后的骨质流失，但在1-2个月的时间内能防止进一步的骨质流失。

结论
先前的研究发现NMN能增加SIRT1的表达，促进骨髓间充质干细胞更多的转化成成骨细胞，最新的这项研究则更进一步，发现NMN还能促进自噬和恢复功能障碍的线粒体，以此减缓成骨的衰老。两项研究表明NMN不仅能促进成骨细胞的增殖，还能减缓其衰老，使得其成骨能力能最大化，意味着NMN或许能预防骨质疏松。
随后的动物实验也证实了我们的猜测，补充2个月NMN就能预防炎症因子TNF-α诱导的骨质疏松，并能加速骨折的愈合。至于能否在人体中同样适用，还需要临床研究来支持。如果这一效果在人体中得以证实，或将惠及数亿甚至数十亿的人群。

参考文献

[1] https://www.meipian.cn/34m5wcra

[2] Song, J., Li, J., Yang, F., Ning, G., Zhen, L., Wu, L., ... & Peng, L. (2019). Nicotinamide mononucleotide promotes osteogenesis and reduces adipogenesis by regulating mesenchymal stromal cells via the SIRT1 pathway in aged bone marrow. Cell death & disease, 10(5), 1-12.

[3] Huang, R. X., & Tao, J. (2020). Nicotinamide mononucleotide attenuates glucocorticoid‑induced osteogenic inhibition by regulating the SIRT1/PGC‑1α signaling pathway. Molecular medicine reports, 22(1), 145-154.

[4] Zu, F. L., Liting, J., Pooria, L., Wen, J. Z., Dang. Y. L.,  &Hala, Z. (2022) Nicotinamide mononucleotide alleviates osteoblast senescence induction and promotes bone healing in osteoporotic mice, The Journals of Gerontology: Series A,


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