长寿药“NMN”新发现！不止延缓生殖衰老，还能预防产后肌肉损伤

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肌肉损伤在日常生活当中十分常见，当你剧烈运动或者过度运动时，会不可避免地引起肌肉的损伤，这种急性肌肉损伤往往会在两三天后即可恢复。但在我们体内，有一块特殊的肌肉，它叫提肛肌，存在于骨盆底部，负责支撑整个骨盆，我们常说的提肛运动锻炼的就是这块肌肉。

提肛肌之所以特殊，就在于其损伤和恢复都比较困难，只有在妊娠、分娩和腹压升高等情况下才可能形成巨大的机械应力，进而造成提肛肌损伤。因此，分娩后的女性往往都会有提肛肌损伤，但大多数情况下很难察觉到，只有严重的损伤导致的盆底功能障碍才会引起注意。

据统计，盆底功能障碍在成年女性的患病率高达20-40%[1]，提肛肌损伤作为最重要的因素，一直以来，恢复提肛肌都是困扰科学家的一个难题。

众所周知，在去年中、美、日三国的人体临床研究中，NMN都表现出了对于肌肉的改善作用[2,3,4]，因此，有许多科学家猜测NMN或能改善提肛肌的功能，进而预防盆底功能障碍。近期，武汉大学人民医院的研究人员在《Animal Cells and Systems》上就发表了研究成果，他们用实验证实了猜测，补充NMN可以通过改善线粒体功能来挽救提肛肌损伤。



一、过度机械应力可导致肌肉细胞损伤以及NAD+水平下降

研究人员采用了小鼠C2C12成肌细胞进行实验，这种细胞分化比较快，可形成肌管和肌蛋白，是模拟肌肉组织的不二选择。研究人员首先选择了不同强度的机械应力来破坏成肌细胞，测量其DNA损伤情况，结果发现1-3级的机械应力对DNA并无影响，而4-6级的机械应力造成了DNA的损伤，说明过度的机械应力可能会造成DNA损伤和断裂。

图1:4-6级机械应力下成肌细胞DNA损伤情况(免疫荧光染色检测，红色代表DNA损伤)

为了后续探究NMN治疗效果的需要，NAD+相关指标自然是不可缺少的。研究人员不仅测量了NAD+水平，还测量了其下游PARP-1酶的活性。结果发现，1-4级的机械应力对PARP-1酶活性几乎不影响，而5级和6级的机械应力使得其酶活性显著增加。至于NAD+水平方面，1-5级的机械应力对于NAD+水平无显著影响，只有6级机械应力才会使得NAD+水平显著下降。

图2：不同强度机械应力对于PARP-1酶活性和NAD+水平的影响

从以上结果，我们不难推测出机械应力和NAD+水平的关系：机械应力→DNA损伤→PARP-1酶活性增加→NAD+水平下降。机械应力首先造成了DNA损伤和断裂，DNA损伤和断裂自然会增加与DNA修复相关的PARP-1酶的活性，PARP-1酶发挥作用时需要消耗NAD+，进而导致NAD+水平的下降。


二、补充NMN可增加受损细胞的NAD+水平，增加其存活率

为了验证NMN的效果，研究人员在成肌细胞经受过度机械应力之后，用PBS载体(对照)和500μM的NMN溶液处理24h。通过检测两组细胞在处理前后的NAD+水平，发现补充NMN并不能提升正常细胞的NAD+水平，但可以部分恢复过度机械应力造成的细胞NAD+水平下降。

图3：补充NMN前后正常细胞和受损细胞的NAD+水平

此外，研究人员还检测了线粒体功能的相关指标，包括ATP含量和线粒体膜电位Δψm，发现补充NMN同样不影响正常成肌细胞的线粒体功能，但对于过度机械应力后的受损成肌细胞有很好的恢复作用。在细胞存活率方面，依然如此，补充NMN对正常成肌细胞存活率无影响，但能显著提升受到过度机械应力的成肌细胞存活率。

图4：补充NMN前后正常细胞和受损细胞的各项指标
左:ATP含量 中:线粒体膜电位 右：细胞存活率


三、过度机械牵引可导致提肛肌损伤以及NAD+水平下降

研究人员通过前面的实验已经细胞层面上证明了补充NMN可以减轻过度机械应力对于成肌细胞的损伤。为了进一步探究其对提肛肌是否具有类似的效果，研究人员选择了提肛肌作为新一轮的实验对象。

研究人员依然选择了DNA损伤情况、PARP-1酶活性和NAD+水平这三个指标。结果显示，1-4级的机械牵引(VDT)不会造成提肛肌的DNA损伤和PAPR活性增加，而5级和6级的机械牵引是可以造成DNA损伤和PARP活性的显著增加的。至于NAD+水平方面，1-5级的机械牵引(VDT)不会显著影响NAD+水平，只有6级才会使其水平显著下降。结果基本和成肌细胞类似，表明过度的机械牵引(如分娩、妊娠)的确会导致提肛肌损伤。

图5：不同强度的机械牵引下细胞的DNA损伤情况(光密度)


四、补充NMN可减缓提肛肌损伤

为了验证NMN对于提肛肌组织的效果，研究人员“故技重施”，沿用了之前的检测指标：NAD+水平、线粒体ATP含量和膜电位Δψm。结果同样类似，补充NMN对于对照组的三个指标没有显著影响，但对受损伤的提肛肌组织有明显的改善作用。与之前不同的是，这次对损伤细胞进行的染色，结果显示补充NMN后损伤细胞的染色区域可不是部分恢复，而是基本接近于正常水平。

图6;补充NMN前后正常提肛肌和受损提肛肌的细胞损伤率


结论

这项研究首先证明了过度的机械应力的确会使肌肉细胞和提肛肌受损，表现为DNA损伤、PARP-1酶的活化以及NAD+稳态的失衡，而补充NMN可以通过改善线粒体功能和调节NAD+稳态来解决上述问题，对于外力诱导的提肛肌损伤具有良好的恢复作用。

提肛肌作为骨盆底部支撑的主要组织，一旦受损，其恢复过程相当困难，这项研究意味着女性可以通过补充NMN来减少因妊娠、分娩等造成的盆底功能障碍(这种疾病虽不致命，但会严重影响日常工作和生活)。

对于女性来说，NMN现在不止在产前(备孕期)可以增加卵母细胞的活性[5]，对于产后女性的生理健康同样有着极大的帮助，真可谓是备孕女性的福音啊！

参考文献

[1] Erekson, E. A., Fried, T. R., Martin, D. K., Rutherford, T. J., Strohbehn, K., & Bynum, J. P. (2015). Frailty, cognitive impairment, and functional disability in older women with female pelvic floor dysfunction. International urogynecology journal, 26(6), 823-830.

[2] Masaki, I., Masaomi, M., Yoshiko, N.-N., Keisuke, Y., Kosuke, K., Mika, S. Toshimasa, Y. (2021). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle motility in healthy old men. Nature Portfolio.

[3] Yoshino, M., Yoshino, J., Kayser, B. D., Patti, G. J., Franczyk, M. P., Mills, K. F., ... & Klein, S. (2021). Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science, 372(6547), 1224-1229.

[4] Liao, B., Zhao, Y., Wang, D., Zhang, X., Hao, X., & Hu, M. (2021). Nicotinamide mononucleotide supplementation enhances aerobic capacity in amateur runners: a randomized, double-blind study. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 18(1), 1-9.

[5] Campbell, J. M., Mahbub, S. B., Bertoldo, M. J., Habibalahi, A., Goss, D. M., Ledger, W. L., ... & Goldys, E. M. (2022). Multispectral autofluorescence characteristics of reproductive aging in old and young mouse oocytes. Biogerontology, 23(2), 237-249.

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