“长寿药”NMN又有新功能：解酒护肝和改善抑郁

@海参

复旦药学院

抗衰老先锋研究媛

夏眠动物

正如“吸烟有害健康”印了这么多年也不见烟草行业倒闭，酒精的危害虽然在昨天的推文里被我们安排得明明白白，但有一点你我心知肚明：指望读者看完就戒酒？那是在做梦！

劝人戒酒有多难笔者这里就不细说了，但退而求其次，咱们还能利用一些现代科学的产物缓解甚至逆转酒精带来的危害。这不，就在本月，一项研究解锁了NMN（β-烟酰胺单核苷酸）“解酒护肝“的新功能[1]，算是给顶着脂肪肝、癌症、脑衰老、高血压、中风、糖尿病、情绪障碍等副作用的酒鬼们带来了一点好消息吧……

亚洲人喝酒更伤身

酒精本身不可怕，它在代谢过程中产生的乙醛才是真正的罪魁祸首。酒精的分解代谢主要有三步：👇👇

乙醇能让我们产生醉意，但没什么毒性，乙酸说白了就是醋，二氧化碳和水更不用说。但乙醛，即使是没学过化学的人，一听这个“醛”字也要心里打鼓。科学研究告诉我们，乙醛不仅能引起DNA损伤突变，是明确的致癌物[2]，还与脑衰老、免疫衰老、骨折、叶酸代谢变化（影响下一代）脱不开干系[3]。

当然，酒精主要的代谢场所是肝脏，所以喝酒时肝脏首当其冲，受到的危害最大。长期饮酒对肝脏造成的损害初期表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌；严重酗酒还可能导致肝衰竭。

ALDH2基因正常的人能够及时将乙醛分解；而当ALDH2存在缺陷时，乙醛只能在肝脏中蓄积，被肝脏中的氧化酶P450慢慢氧化代谢，引起面部潮红、心跳加速、头晕目眩、恶心呕吐等不适、更容易对内脏器官造成伤害，遗憾的是，约30%-50%的中国人属于ALDH2基因异常人群，这意味着喝酒对我们而言更加致命[4]。

少喝一点行不行呢？😳

18年柳叶刀发表的重磅研究告诉我们：酗酒不可取，小酌也伤身。“适量饮酒有益“的说法根本不存在！为了健康着想，最好一滴都别喝[5]。

NMN解酒护肝原理解析

有些时候，不是我们想酗酒，而是喝酒不可避，此时应该怎么办呢？研究人员认为，关键在于提高NAD+含量。

血浆ALT（丙氨酸氨基转移酶）与AST（天冬氨酸氨基转移酶）是特征明确的肝损伤生物标志物。为了评估NMN能否保护肝脏免受酒精引起的损害，研究人员还测量了血浆中ALT和AST的含量，实验发现，补充NMN能够阻止乙醇诱导的ALT和AST升高。

看来，NMN或许真的可以对付酒精肝。不过研究也发现，NMN对其他肝脏标志物如甘油三酯、肝脏重量和血浆中乙醇浓度无明显影响，研究人员推测原因可能在于他们采用的是早期酒精肝模型，限制了NMN的发挥，也不排除给药频率、剂量和途径的影响。

仅分析肝脏标志物并不能解释NMN护肝的原因，因此研究人员随后从基因层面探究了NMN逆转肝损伤的分子机制，他们通过RNA序列分析发现，乙醇显著改变了1778个基因的表达，而NMN处理能减弱乙醇对其中437个基因的影响（约25%）。

据此，研究人员认为NMN改变肝代谢的机制主要有：👇👇

Atf3是乙醇影响最明显的前五位基因之一，也是受NMN影响最大的基因，它是一种应激反应转录因子，依靠亮氨酸拉链结构形成二聚体发挥作用，它的过表达被认为是肝脏的有害影响因素。

细胞外信号调节激酶1/2（Erk1/2）是MAPK途径中的核心蛋白，在代谢、细胞周期和细胞存活中发挥作用。而NMN能够阻止乙醇对Erk1/2磷酸化的抑制作用。

我是一条没有感情的分割线

@怀瑾

复旦药理学硕士

朋克养生点读机

赶时间的读者看这里

研究背景：抑郁症疗法

人类最早关于抑郁症的记录可追溯到公元前2000年，彼时抑郁被认为由魔鬼引起，疗法简直不可思议(下图)......直到20世纪，大家才意识到抑郁属于生理疾病，该观点促进了抗抑郁药的研发，为患者们带来曙光。

目前，药物是治疗抑郁的主力军，获批的抗抑郁药包括下表几类：👇👇

▼表-FDA批准的抗抑郁药(本表选读)▼

这些药物用于调节患者大脑紊乱的单胺类物质：血清素、去甲肾上腺素、多巴胺等，它们具有影响情绪、经历，塑造世界观的作用。照理说这些药物够“对症”了，然而临床实战结果却是见效慢、易复发——这说明我们对抑郁症的机制认识还不够完善。

近几年的研究提出了“对付”抑郁的新角度：抑郁症或许并不只是神经内分泌疾病，也是一种线粒体功能障碍疾病[2]。

研究假设：抑郁症是线粒体病

线粒体功能障碍可由慢性压力引起，它影响细胞外基质蛋白，并引起氧化应激，导致脑神经发生病变，引发抑郁[2]。NMN在其他非抑郁症的神经疾病研究中，曾被证实能改善线粒体功能，因此，NMN可能是潜在的抑郁症治疗分子[1]。

在此认知基础上，本文作者设计了如下实验方案：👇👇

研究结果：代谢和行为学的改变

研究员对3组小鼠的代谢、行为学进行了测定与统计，结果发现，NMN改善抑郁小鼠的能量代谢和线粒体功能，并矫正了小鼠的消极行为。

NMN使CORT抑郁小鼠海马区ATP增多

海马区是抑郁受损最严重的脑区，其神经元萎缩丢失、神经突触连结减少是抑郁症的病理标志。本研究发现：CORT抑郁小鼠海马区ATP浓度降低，而使用NMN治疗可显著改善ATP产量。

抑郁小鼠的ATP是怎样被NMN升高的呢？作者进行了进一步的原理研究。

NMN升高ATP的原理：NAMPT酶、ATP合成酶和SIRT3

研究显示，NMN升高线粒体ATP产量的原理主要有3：👇👇

以上3点机制共同造成线粒体ATP合成增加。

作者还采用敲低SIRT3（即降低其功能）的神经细胞反向验证了该结论。在正常星形胶质细胞中加入NMN，能增高NAD+浓度，增强NAMPT、ATPase活性，增大ATP产量。当该细胞SIRT3被敲低，NMN对ATP、ATPase的影响大减，说明NMN主要通过激活SIRT3，达到增加神经细胞线粒体ATP的效果（下图）。

但敲低SIRT3并不影响NMN提高NAMPT酶活性、增大NAD+浓度的效应，证明这两点不是通过SIRT3机制实现的（下图）。

综上，抑郁小鼠的海马区线粒体ATP浓度较低，而使用NMN能够显著改善ATP含量、线粒体功能，原理是：NMN通过增加NAD+浓度活化SIRT3，促进三羧酸循环;NMN提高海马区NAMPT酶活性，增加NAD+生成。

肝脏已被证实和抑郁密切相关，肝代谢紊乱造成抑郁、焦虑的患病概率增大；抑郁症患者罹患肝病、死于肝病的风险也更大[3]。

作者发现，抑郁小鼠服用NMN后，肝脏有169种代谢物的浓度发生变化。其中腺苷、谷胱甘肽增高最明显——二者与线粒体功能相关；D-阿拉伯糖基-1,4-内酯、二十二碳五烯酸、花生四烯酸、牛磺酸等脂质减少最明显，它们与脂肪合成有关。

这些结果证明：口服NMN能够减少抑郁症小鼠的脂肪合成、堆积，改善肝脂代谢。

为了确认抑郁小鼠肝脏的线粒体功能是否真的被NMN改善，作者检测了ATP生成，和大脑海马区一样，它被CORT损害，被NMN“拯救”。

在海马区被验证的NMN升高ATP的3个机制（NAMPT酶活性、ATP合成酶活性、SIRT3）也在肝脏行得通：👇👇

我们前面提到线粒体未来可能成为抑郁的治疗靶标，NMN虽能改善线粒体功能，但既然是抗抑郁，能改善情绪才是“硬道理”。

▼小鼠抑郁的行为学测试(本图选读)▼

人类的抑郁程度可以在医疗机构通过抑郁量表进行评估，小鼠的抑郁程度则通过行为学实验评估。本研究选择了强迫游泳和尾部悬挂实验，评判小鼠的抑郁程度。

结果如下：👇👇

从上图 A、B得知，在强迫游泳、尾部悬挂实验中，CORT抑郁组比非抑郁组(Con)态度更消极（静止时间更长）。C、D表明，CORT-NMN治疗组大大提高了小鼠积极性，减少了静止时间。

综上，本部分研究表明，口服NMN能够显著提高小鼠积极性，减轻抑郁行为。

讨论：不足和展望

该研究作者Li Zezhi认为：他们只使用了星形胶质细胞和少量小鼠，样本过小，还应在更多品系的实验对象上进行重复。

撰写本报道的我们认为：造成人类抑郁症主观痛苦的单胺类物质（血清素、多巴胺、去甲肾上腺素）等指标未测定，无法评估小鼠除了求生欲，情绪还发生了何种变化。毕竟人的情绪是非常复杂的，并非只有面对生死的积极/消极两方面。

该研究初步证明NMN通过增加NAMPT酶活性，提升NAD+浓度，进而活化SIRT3，最终改善小鼠肝脏、海马区（抑郁“重灾区”）线粒体能量代谢、ATP产量。在行为上，服用NMN后，小鼠确实变得更加积极。

此外，研究NMN对NAMPT酶活性的试验少之又少，本研究证实口服NMN能够增强NAMPT酶活性，由于该酶是老年个体中活性下降最显著的NAD+合成关键酶，是老年人NAD+不足的主要原因，该结果从新角度解释了中老年人服用NMN提升NAD+水平的机制。