里程碑突破！“长寿药”NMN又一新用途——治疗过敏，或可造福数亿百姓

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过敏，相信大家并不陌生，常见的有花粉过敏、海鲜过敏、药物过敏。随着社会经济的快速发展，过敏作为一种“文明病”，变得越来越常见了，据统计，2020年，美国有19%的成年人和11%的儿童至少患有一种食物过敏[1]，而在10年前，只有13%的成年人患有食物过敏[2]。
图注：海鲜过敏

过敏可能会导致皮肤瘙痒、鼻炎、哮喘等，严重甚至能导致死亡。在过敏反应中，有一个重要标志，那就是lgE介导的肥大细胞的活化。肥大细胞位于结缔组织中，其细胞表面有对lgE高亲和力的FcεRI受体，遇到过敏原时，lgE抗体就会和FcεRI受体结合，释放出大量炎症介质，包括β-己糖胺酶、组胺、蛋白酶和炎症细胞因子，引起过敏症状。

尽管科学家对过敏进行了深入的研究，但目前仍不太清楚其机制，也没有特别有效的治疗方法，依然是以预防为主。首先是尽量避免过敏原，如果出现过敏症状，可以选择抗组胺药。一旦过敏反应非常严重，出现过敏性休克等状况，注射肾上腺素是唯一的治疗方法。

治疗过敏一直以来都是个棘手问题，科学家也一直在苦苦寻找治疗方法，最近，科学家看到了一丝治疗过敏的曙光。先前的动物研究表明，NAD+的前体烟酰胺可抑制促炎蛋白组胺的释放，似乎在告诉我们提高NAD+水平或能抑制组胺的释放，从而减轻过敏反应。韩国科学家沿着这个思路，选择了提升NAD+水平最有效的NMN和NR进行实验，发现NMN和NR都能显著减弱lgE介导的过敏反应，并且这种作用可能与激活Sirt6有关[3]。该研究成果发表于顶级期刊《Theranostics》上。


体外实验
研究人员首先，研究了NAD+前体对于肥大细胞的活化作用，他们选择源于骨髓的肥大细胞(BMMCs)和源于人脐带血的肥大细胞（hCBMCs）进行体外细胞实验。他们先将所有的BMMCs致敏，分成3组，分别用PBS(载体)、NMN和 NR处理，然后用银来刺激各组的BMMCs，并测量处理前后各组的NAD+和炎症介质的水平。

从图1A中我们可以看出，刺激后的BMMCs胞内NAD+水平显著下降，而用NMN和NR预处理过的BMMC，其胞内NAD+水平与未受刺激前相当，甚至还略高些。图1B和C显示，刺激后的BMMCs的炎症介质如β-己糖胺酶、组胺水平显著升高，而NMN和NR组显著抑制了这种升高，其中，NMN的抑制效果更强，补充实验还发现这种抑制效果与浓度有关。

其他炎症指标方面，NMN和NR同样表现良好，对于促炎细胞因子TNF-α和IL-6以及引起过敏性炎症的PGD2和LTC4，均有良好的抑制效果。研究人员还用hCBMCs做了同样的实验，得到了类似的结果。

体外细胞实验证实了NMN和NR这类NAD+前体物质能够抑制肥大细胞的活化，减少炎症介质的释放，并且从整体来看，NMN的抑制活化的效果要优于NR。
图1：受到刺激后各组BMMCs的NAD+和炎症介质水平


动物实验
体外实验已经证实了NAD+前体能抑制过敏反应的关键标志——肥大细胞的活化，研究人员决定更进一步，从体外转向体内，开始研究补充NMN和NR是否可以预防小鼠肥大细胞介导的过敏反应。由于NMN的抑制效果更好一些，于是科学家先选用NMN进行实验。

研究人员将小鼠分为2组，分别注射生理盐水和NMN(剂量为100mg/kg)，持续3天，然后用lgE抗体致敏，在第三次注射NMN 24小时后，开始诱发小鼠过敏。

和体外实验一样，科学家首先测量了小鼠的NAD+水平(包括血清和肥大细胞)和炎症介质水平，如图2A、2B、2D所示，补充NMN显著提升了血清和肥大细胞的NAD+水平，在肥大细胞中甚至达到了正常水平的近2倍，同时也显著抑制了炎症介质的水平。

除了生化指标，动物实验还可以通过较为直观的症状来衡量效果。小鼠的过敏症状主要是耳朵肿胀和体温下降，为验证小鼠过敏症状是否有所消退，科学家测量了小鼠的体温和耳朵厚度，如图2C、2E和2F所示，发现NMN治疗可以有效减轻过敏造成的体温下降和耳朵肿胀，表明NMN的确能减轻过敏症状。这为过敏的治疗带来了希望。
图2：NMN治疗后小鼠的NAD+和炎症水平以及过敏症状的相关指标


NAD+前体减轻过敏背后的机制
为了进一步探寻NAD+减轻过敏的作用机制，科学家继续向前探索。由于NAD+是Sirt6所需的辅助因子，而Sirt6缺失会增加组胺、脂质介质和炎症因子的释放，引起过敏反应[4]，因此研究人员猜测NAD+前体改善过敏可能是通过增强Sirt6活性来实现的。

为验证这一猜测，他们选用了敲除Sirt6基因的小鼠和普通小鼠进行实验，结果发现敲除了Sirt6基因的小鼠表现出了更严重的体温下降，揭示了Sirt6在预防过敏反应中的作用。
图3：敲除Sirt6基因小鼠和普通小鼠各项指标的对比

先前已有动物研究表明，天然中最有效的Sirt1激活剂白藜芦醇可以抑制小鼠的过敏症状[1]，而NMN和NR都可以激活Sirt1[6,7]，因此笔者猜测NMN减轻过敏症状可能与激活Sirt1也有关。


总结
这项研究揭示了NMN这类NAD+前体物质的新的适应症——治疗过敏，并在体外实验和动物实验中均得到了证实。更重要的是，它还揭示了Sirt6在过敏反应中的重要性，提示我们激活Sirt6或许是治疗过敏反应的新思路。研究人员给出了一个更好的答案，他们认为将NMN这类NAD+前体物质与Sirt6激活剂联合使用可能是治疗过敏的新选择。

不过，该研究也只是停留在动物实验上，还没有相关临床数据来支持。如果能够成功通过临床试验，NMN或将造福数亿人民。



参考文献

[1] Warren, C. M., Jiang, J., & Gupta, R. S. (2020). Epidemiology and burden of food allergy. Current allergy and asthma reports, 20(2), 1-9.

[2] Verrill, L., Bruns, R., & Luccioli, S. (2015, November). Prevalence of self-reported food allergy in US adults: 2001, 2006, and 2010. In Allergy and asthma proceedings (Vol. 36, No. 6, p. 458). OceanSide Publications.

[3] Kim, H. W., Ryoo, G. H., Jang, H. Y., Rah, S. Y., Lee, D. H., Kim, D. K., ... & Park, B. H. (2022). NAD+-boosting molecules suppress mast cell degranulation and anaphylactic responses in mice. Theranostics, 12(7), 3316.

[4] Tasselli, L., Zheng, W., & Chua, K. F. (2017). SIRT6: novel mechanisms and links to aging and disease. Trends in Endocrinology & Metabolism, 28(3), 168-185.

[5] Han, S. Y., Bae, J. Y., Park, S. H., Kim, Y. H., Park, J. H. Y., & Kang, Y. H. (2013). Resveratrol inhibits IgE-mediated basophilic mast cell degranulation and passive cutaneous anaphylaxis in mice. The Journal of nutrition, 143(5), 632-639.

[6] Kiss, T., Nyúl-Tóth, Á., Balasubramanian, P., Tarantini, S., Ahire, C., Yabluchanskiy, A., ... & Ungvari, Z. (2020). Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation promotes neurovascular rejuvenation in aged mice: transcriptional footprint of SIRT1 activation, mitochondrial protection, anti-inflammatory, and anti-apoptotic effects. Geroscience, 42(2), 527-546.

[7] Chalkiadaki, A., & Guarente, L. (2015). The multifaceted functions of sirtuins in cancer. Nature Reviews Cancer, 15(10), 608-624.


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