衰老可以治愈么？专访“长生不老药”发现者哈佛医学院教授David Sinclair（中）
一个非常有意思的讨论：衰老是一种疾病么？
如果衰老是个疾病，那么就有治愈的可能，针对这个问题， 9月份澳大利亚《the monthly》对NMN功能发现者David Sinclair进行了专访。由于篇幅太长我们，将其分为上、中、下三部分，该文为第二部分。
David Sinclair——可以治愈衰老吗？
中
我们不应该把自己的命运与我们无法改变的基因联系在一起。
他认为，衰老的原因在于，基因组（一个人的DNA的完整集合，包含了我们身体的所有基因信息）被包裹在一个极其复杂的分子结构中：表观基因组。
他用一个恰当的比喻帮助外行人理解衰老的表观遗传理论。把基因组想象成一架巨大的钢琴，有3万个键（基因）。演奏时，决定哪一个键会被演奏出来——表现出来——或者保持沉默，是表观基因组，它是由化合物和蛋白质组成的。直到辛克莱和他的同事开始研究这一过程，人们才知道这种“音乐”是如何在分子通路水平上发生的。在过去的20年里，他们已经意识到，减缓或逆转衰老的方法可能是改变表观基因组指导基因的表达，而不是专注于改变或编辑基因。
他们发现“改变音乐”的重要表观遗传途径之一是去乙酰化酶（产生酶来控制细胞功能）。随着我们年龄的增长，越来越多的基因在我们的细胞中被激活，改变了这些细胞的本质，并产生了Sinclair所说的有害的“表观遗传噪音”。这导致了细胞自身的身份丧失，犹如一个人在极度衰老时身份丧失的缩影。神经细胞开始像肌肉细胞或肝细胞一样活动，并可能退化到变成类似僵尸状态——一种“衰老”的状态——这时它们除了潜伏在那里什么也不做，也会使周围的细胞衰老。然而，当去乙酰化酶受到刺激时，它们会关闭一些加速衰老过程的基因。
Sinclair研究去乙酰化酶始于90年代末，当时他在麻省理工学院的Guarente实验室进行研究。那里的另一名研究人员Brian Kennedy在冰箱后面留下了一堆又冷又饿的酵母细胞。当他最终把它们取出来的时候，他发现有些存活下来的细胞比没有压力的酵母细胞活得更长。生物压力迫使生物体将能量最大限度的投入到维持健康中，赖以生存，而不是繁殖。一本将于明年出版的通俗科学书籍的起草稿《如何开始进化》中有一句很有启发的话：“受过生物压力的西红柿更美味，更红；受过生物压力的葡萄可以酿造出更烈的葡萄酒。”Sinclair和麻省理工学院实验室的其他研究人员发现，这一现象的背后，正是这新发现的神秘的一群“沉默的信息监管者”——去乙酰化酶。
当时没有人知道去乙酰化酶是否存在于哺乳动物中。几年后，发现确实存在，并且通过控制热量和锻炼来激活。当然，接下来的问题是，哺乳动物是否存在其他方法激活去乙酰化酶，从而替代禁食和、或极限行为，毕竟这些超出了我们大多数人的意志力。换句话说，寻找一种方法，可以在没有压力的情况下，达到压力对机体产生的效用，就是找到一种方法，可以让人像美味而又红彤彤的番茄？
这是Sinclair的研究任务。他的第一个重大发现是一种叫做白藜芦醇的分子，这种分子来自葡萄皮，红酒中有少量的白藜芦醇，大量饮用红酒时，会激活小鼠体内的去乙酰化酶。（Sinclair的母亲在被诊断出患有肺癌后，成为最早每天服用大剂量的一批人之一；他相信正是每天摄入的白藜芦醇帮助她比医生预测的多活了20年）。潮流已经开始转向：老龄化研究突然不再被科学边缘化。1999年，Sinclair在哈佛医学院开始新的实验室，2003年他有关白藜芦醇的研究发表在《Nature》杂志上。几年后，他创立的Sirtris制药公司被葛兰素史克（GlaxoSmithKline）以7.2亿美元的价格收购（不到1%的股权仍使他净赚了一大笔钱）。
在这本该是他职业生涯中最快乐的几年里，他和Guarente却在去乙酰化酶的作用机制以及将研究商业化方面存在分歧。在2004年《Science》上发表的一篇文章中印证了他们的之间的“宿怨”，Sinclair引用Guarente的话说，“他们正在做我们正在做的事情，这是一场比赛。”Sinclair和Guarente现在都声称，这篇文章夸大了他们之间的分歧，从那以后他们一直在密切合作。但《Science》杂志的这篇文章值得一读，可以深入了解这个秘密的、竞争激烈的研究。(比如，有人说Sinclair把他的研究笔记锁在了哈佛办公室的保险箱里，其中一本丢失了，怀疑是被竞争对手的研究人员偷走了。)
Sinclair还面临着更多的麻烦。正如他在TEDxSydney的演讲中坦言，接下来的事情是“触底回落”。2004年，他在麻省理工学院的两位前同事发表了一篇文章，质疑热量限制会激活去乙酰化酶这一理论。辉瑞制药公司进一步发表了另一篇文章，对Sinclair关于白藜芦醇激活去乙酰化酶的说法提出质疑。“我收到了来自顶级科学家的电子邮件，他们向我表达了哀悼之情，”他说，“临床试验被推迟了。我想我让我的实验室失望，让澳大利亚，甚至整个世界失望。那几天我真的想放弃做科学家。”
Sinclair最终组建了一个科学家小组，试图证明他最初的发现是正确的。2013年，他在《Science》杂志上发表了这项研究的结果，在许多同行鉴证下证明了自己的观点。他提供的证据表明，白藜芦醇通过激活去乙酰化酶延长了某些生物体的健康周期——尽管一些科学家仍不同意，或者认为这些结果无法复制。Guarente承认，这些基于去乙酰化酶的“激烈争议”与科学的不确定性有关，意思是对不同理论的支持是基于信仰而不是基于理由的。Sinclair的同事布莱恩•肯尼迪（Brian Kennedy）曾在2013年将这一领域描述为“过于两极分化”，斯坦福大学的科学家霍华德•张（Howard Chang）告诉《New Yorker》衰老研究领域是“我工作过的最困难的领域，我不想用这些斗争来定义我的科学生活”。
Sinclair现在已经开始研究比白藜芦醇更有意义的东西。近年来，他的研究重点已经转移到提高人体中一种重要化合物（氧化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+））的水平的分子上，他称之为“青春之泉”。NAD+在我们体内几乎所有重要的生物过程（包括新陈代谢）中都起着重要的调节作用，但随着我们年龄的增长，NAD+的水平会逐渐下降近50%。在过去的十年里，人们对NAD+重新产生了兴趣（实际上它是在一个多世纪前被发现的），因为去乙酰化酶是NAD+依赖的蛋白质。（Guarente在2016年发表了一篇题为《两个人才能跳探戈》的文章中描述了这种联系；在他的实验室里，当Sinclair还是一名博士后的时候，他第一次观察到NAD+和去乙酰化酶之间的舞蹈。
白藜芦醇只对我们身体中的七种去乙酰化酶中的一种有效，而NAD+对七种都有效。NAD+对健康的影响可能不仅仅是激活去乙酰化酶，因为它参与了细胞内外数以百计的不同的反应。在3月的一篇文章中写道，恢复NAD+的水平对哺乳动物的肝脏、心脏、生殖器官、肾脏、肌肉、大脑和神经系统都有着积极的影响，（虽然NAD+本身难以直接摄入，但其前体，其中的烟酰胺单核苷酸（NMN）却相反，可以直接摄入)。
我们开始慢慢进入一个神奇的领域。
Sinclair的实验室发现，接受NMN治疗的老年小鼠的新陈代谢在一周内就恢复到了年轻状态。更令人震惊的是，研究发现，通过使用辅助仪器摄入NAD+，可以让一只老年鼠像年轻鼠一样奔跑。不仅如此，在小白鼠摄入同样的分子的情况下，其耐力超过了机器的测量能力，这是前所未有的。
人类已经在假定我们是不变的这种生物局限之上，建立了完整的文化和精神信仰系统。我们通过很长一段时间——整个人类历史——去接受我们所有人都会变老和死亡这个观念，优雅地接受和感激年龄增长带来的智慧、谦逊和适应力。衰老一直是最大的平衡点；正如托马斯·曼所写，“我也会遇到同样的事情。”
在这种文化认可的宽容的厚重面纱之下，窥视是可怕的，比衰老和死亡本身的想法更可怕。因为Sinclair希望我们不要把衰老看成是正常的，而应该看成是不正常的。在他看来，我们温顺地接受衰老和健康状况不佳的事实，就像过去的人们曾经认为妇女在分娩时死去是正常和自然的一样野蛮。
Sinclair回忆起童年时，他和他所爱的人面临的命运，但与多数人不同的是，他在成长过程中拒绝被自己的恐惧支配，相反，成了他所做的一切的动力来源。他从小就喜欢追本溯源；也许是因为他的父母是两个生物科学家。他回忆说，他的父母在同一间病理实验室工作，一起在假期里工作，用水桶查看身体部位。然而，他对衰老这一“事实”的抵触心理，似乎源于他与祖母维拉（Vera）的深厚情感，他在四岁时得知祖母会继续变老，终有一天会死去。
在科德角的深夜里，我在悉尼给Sinclair打电话，询问起他的祖母。难得的几天休假，我本以为他会感到厌烦不得不接受采访。但他的回答很爽快，并不急于离开。他的父亲从澳大利亚来美国度假，一直在帮忙照顾孩子和修理度假屋。那天下午，Sinclair和他的合著者完成了他们即将出版的新书的最新草稿，在他的波士顿实验室有一个令人兴奋的突破（尽管并不方便透露具体内容）。
1956年反对苏联统治的匈牙利革命失败后，Sinclair的祖母维拉(Vera Sinclair)带着年幼的儿子（David的父亲安德鲁（Andrew））逃往悉尼。（Andrew后来把家里的姓从西格蒂改成了Sinclair）。Vera活泼勇敢，不墨守成规；她是第一批穿比基尼的女性之一，曾被警察赶出邦迪海滩。当Sinclair在悉尼北岸北部的圣艾夫斯长大时，Vera一直在那里。她鼓励他珍惜童年的经历。“永远不要长大，”她会说，她喜欢给他背诵A.A.Milne的那首诗“现在我们六岁了，但现在我六岁，既聪明又聪颖。所以我想我会一直六岁，永远永远。”
她不喜欢别人叫她祖母，所以他叫她Vera；她叫他David教授。他崇拜她，随着年老，他不忍心看到她逐遗忘周遭的人和事，包括她自己。她一直活到92岁：名义上是活着就是福，但事实上，那个他认识的活泼的女士早已不在了。
每次Sinclair被问及他专注于抗衰老研究的原因时，他就会讲述与Vera的深厚感情，每当讲这些关于她的故事时，他的感情会变得脆弱。在TEDxSydney的演讲中，他说看到他的祖母在年老时遭受的痛苦，他感到很奇怪，“这个我们称之为衰老的东西，为什么我们不反抗呢?”这引起了观众的一阵笑声，但Sinclair完全是认真的。这个曾经充满活力的女士沦落到这个地步。他的声音有些颤抖，“这只是我的故事，但它每天都在上演，每个家庭都在上演……所以我们为什么不做再多的事情呢?”（在他的演讲过程中，他身后放着一张幻灯，上面是Vera的照片，她就从一个孩子长大到十几岁，然后长成一个年轻的女人，最后变成了一个老女人）。
像大多数从事抗衰老研究的科学家一样，Sinclair是一个“健康扳手”，而不是“寿命扳手”（多活几年肯定是好事），他不是一个认为我们应该欺骗或攻击死亡本身的永生论者。然而，想象一下一旦我们的生活可以健康的延续十年，我们很快就可以延续第二个十年，第三个……在电话里，他兴奋地提到《Science》的一篇文章，105岁之后，死亡的几率不会增加。“他们说，人的寿命没有自然极限，一旦我们能活过105岁，我们死亡的几率就不再增加，而是保持不变。”据我所知，第一个能活到150岁的人已经出生了。
如果有人说我们的生命是有界限的，那他是不知道自己在说什么。没有衰老的生物学法则。在我们的有生之年，我们可以完全重置身体，这并不令人震惊。
尽管Sinclair不认为自己是超人类主义者，但听起来与超人类主义者说的话没什么不同。哈佛大学的超人类主义的人类学家安雅•伯恩斯坦（Anya Bernstein）将其描述为一场全球“智力和文化运动，旨在通过开发工具来实现人类的‘根本性升级’，从而改变人类”。大多数超人类学家都认同这样一种观点，即人类应该能够“通过自治来塑造和指导自己的进化”，我们不仅应该研究衰老，还应该与之斗争。
宗教人士已经开始反对这些观点。Bernstein引用了一位俄罗斯东正教牧师在2014年关于这些问题的辩论中提出的问题：“改善人类健康和转变后，人类之间的界限在哪里?”“对世俗的人来说，从接受人类的痛苦和荣耀，到试图超越人类的痛苦和荣耀，都是一件大事。”
政治哲学家汉娜·阿伦特（Hannah Arendt）在1958年出版的《人类状况》一书中就预见到了这一点，书中写道：摆脱生存环境的愿望是延长寿命的期望基础。她担心，如果我们不能使年轻人掌控世界，我们将失去希望。在Arendt看来，作为一个物种，我们的可取之处就在于，生物学迫使我们欢迎新人不断地来到这个世界，并让有些人在恰当的时间离开这个世界。这意味着，无论前几代人的行为如何，新人的来到，总可能改变事件的进程。
在一个温暖的春日，我参观了位于波士顿朗伍德医学区哈佛医学院的Sinclair实验室。早上，实验室经理路易斯·拉伊曼（Luis Rajman）（当时Sinclair在日本）。Rajman戴着眼镜，留着灰白的胡须，这多少让我感到安慰；他不像实验室里的其他人那样服用NMN或白藜芦醇，但他确实服用了一种叫做二甲双胍的药物，因为他患有糖尿病。（二甲双胍被认为可以通过AMPK信号通路，延长寿命；老年糖尿病患者服用二甲双胍的寿命比非糖尿病患者要长，Sinclair认为40岁以上的人都应该服用二甲双胍，即使我们没有糖尿病。）
我们在Sinclair那间杂乱却宜人的办公室里进行座谈。书架上放着几瓶红酒——贴着他对白藜芦醇研究的呐喊——有趣的标签让人想起了过去的庆祝活动（Sirtris制药公司）。墙上贴满了有关Sinclair的文章，有些是新的，有些是泛黄陈旧的。奖牌和奖项堆放在一个货架上，昭示着Sinclair是如何崛起的。他从一位成功的澳大利亚籍科学家（“45岁以下的澳大利亚十大科学头脑”）一跃成为全球瞩目的人物，与Beyounce一同入选《时代》杂志2014年全球100位最具影响力人物。
此文问专访的第二部分
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衰老可以治愈么？专访“长生不老药”NMN发现者哈佛医学院教授David Sinclair（上）
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