欧洲科学家新发现！“不老药”NMN或可治疗败血症？

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腹膜炎，许多人可能对这个词比较陌生，但实际上，这种病已经伴随人类很久了，早在古埃及，人们就已经发现了这种疾病，并且认为这种病是一种不详的预兆[1]。到了现代，科学家给出了明确的定义，它是腹腔和腹膜因细菌感染、化学刺激、物理损伤等原因所引起的炎症反应。据说，著名的魔术师哈利·胡迪尼就死于腹膜炎。


腹膜炎一旦发生，腹腔渗液中大量的细菌与毒素经腹膜吸收后就会进入血液中，非常容易引起败血症，败血症相当致命，如果不及时采取措施，很容易造成多器官衰竭甚至死亡。据《柳叶刀》的一篇研究显示，全球近20%的死亡与败血症相关 [2]。


无论是败血症还是腹膜炎，它们的实质都是巨噬细胞介导的炎症反应。先前的研究表明，患有腹膜炎和败血症期间，我们体内的NAD+水平会降低，而NAD+是氧化应激和炎症反应的重要调节因子，那么补充NAD+前体能否改善腹膜炎和败血症期间失调的炎症反应呢？


为了解决这一问题，欧洲科学家选择NMN作为NAD+前体，进行了一系列实验，其研究成果发表于《Frontiers in Molecular Biosciences》[3]。他们发现NMN能抑制细菌感染，显著提高败血症小鼠的存活率。


研究人员选择了7-12周的雄性小鼠，分为两组，一组进行盲肠结扎穿刺术(CLP)，诱发腹膜炎和中度败血症，另一组进行假手术，手术结束后，对CLP的小鼠分别注射NMN溶液(185mg/kg，相当于人体900mg/天)和生理盐水，持续4天，测量各组小鼠的生理指标。


一、大幅减少败血症造成的死亡


从图1A中可以看出，NMN治疗组的小鼠的生存率显著高于对照组，由于败血症导致的高死亡率，对照组小鼠4天后的存活率仅仅只有12%，而NMN组小鼠的这一数据高达51%。


体温方面，对照组小鼠在手术后2小时，体温就显著下降，到手术后24小时体温达到最低值，平均下降了6.07℃。而NMN治疗不仅可以缓解小鼠术后6小时体温的下降，并且在6小时后，还能促使体温回升，术后24小时已经恢复至正常体温，与对照组小鼠存在显著差异。


两组小鼠的存活率和体温的显著差异说明NMN治疗可大幅减少败血症造成的死亡，并且缓解和改善败血症引起的症状。

图1：接受盲肠结扎穿刺术后两组小鼠的存活率(A)和体温(B)


二、降低细菌负荷和促炎细胞因子，提升NAD+水平


我们知道，败血症是由细菌和毒素进入血液造成的，因此，评估血液循环中细菌数量十分重要，科学家一般是采用“细菌负荷”这一指标来衡量。结果显示，NMN治疗组小鼠的细菌负荷显著降低。有趣的是，在体外的NMN抑菌实验中，NMN虽说有一定的抑菌效果，但作用比较有限，而在体内抑菌效果就非常显著。这是为什么呢？研究人员推测NMN降低细菌负荷并不是直接抑制细菌的生长，而是通过刺激宿主对于感染的反应来实现的。

图2：NMN治疗组和对照组的细菌负荷

除了细菌负荷，测量NAD+水平也非常重要，毕竟这是它的“本职工作”。正如先前研究发现的那样，与假手术组相比，接受CLP的对照组小鼠血液中的NAD+水平显著降低，但NMN治疗小鼠的NAD+水平与假手术组并无显著差异。

有趣的是，无论是NMN治疗组还是对照组，其血液中的NAM(烟酰胺)的代谢产物1-甲基烟酰胺水平都显著升高了，这表明CLP诱导的腹膜炎和败血症会消耗大量的NAD+，而补充NMN可以部分维持细胞的NAD+水平。

图3：各组小鼠的NAD+和1-甲基烟酰胺的水平

腹膜炎和败血症作为典型的炎症反应，因此测量炎症介质浓度自然是必不可少的。研究人员还测量了各组小鼠中32种炎症介质的浓度，发现接受CLP的两组小鼠中，13种促炎细胞因子的浓度都显著增加，但两组间仍有区别，NMN治疗组小鼠的两种促炎细胞因子(CXCL10和 IL-6)相比于对照组小鼠，浓度要更低一些，说明NMN可以部分降低炎症细胞因子，减轻炎症。


三、改善心肺的免疫炎症和能量代谢


我们在前面已经提及，败血症可能会导致多器官功能衰竭，甚至死亡。而在所有器官中，心脏和肺部是最容易受到败血症影响的两个器官，因此，研究人员检测了各组小鼠心肺的基因表达情况，发现在接受CLP的两组小鼠的心肺中，与免疫相关的通路普遍下调。


但两组小鼠中仍有区别，与对照组相比，NMN治疗组的小鼠心脏的炎症因子IL-6相关表达出现了下调，与此同时，肺部的先天性免疫反应相关基因表达也出现了下调，说明NMN治疗可以通过调控基因表达来抑制过度的炎症和免疫反应。


败血症除了引起炎症，造成多器官衰竭，实际上还会造成许多营养素的代谢障碍，包括碳水化合物，脂质和蛋白质。在基因表达上，研究人员也发现了这种变化。在NMN治疗小鼠中，其肺部的碳水化合物代谢明显改善，心脏和肺部的脂质代谢也得到了上调，这表明NMN可以改善心脏和肺部的免疫反应和能量代谢，减少败血症对器官造成的损伤。


总结
先前也有科学家研究过NAD+前体对于败血症的影响，但采用的NAD+前体是NR，结果显示只有NR预处理的败血症小鼠才表现出显著的益处，如果小鼠患上败血症后再用NR，并没有表现出明显的效果，而且预处理使用的NR的剂量较大，为300mg/kg[4]。


这项研究采用的NAD+前体是NMN，不仅使用的剂量比较小，只有185mg/kg，而且效果也很不错，即使是患上败血症的小鼠，在经过NMN治疗后症状明显好转，存活率也得到大幅提升。这说明NMN在治疗细菌感染引起的败血症方面，具有显著优势。

在这项研究中，研究人员不仅证实了自己的猜测，补充NAD+前体NMN的确能改善败血症，而且通过测量各种指标挖掘出了NMN治疗败血症多样化的作用机制，不仅是常规的提高NAD+水平，还包括刺激宿主对于细菌感染的反应，抑制细菌的生长繁殖；抑制炎症细胞因子，降低炎症；改善糖代谢和脂质代谢，为细胞提高充足的能量。


由于NMN良好的安全性和治疗败血症的有效性，因此，补充NMN是一种很有希望的抑制细菌感染以及保护器官的治疗方法，期待NMN未来在临床上的进一步表现！


参考文献

[1] Clements, T. W., Tolonen, M., Ball, C. G., & Kirkpatrick, A. W. (2021). Secondary peritonitis and intra-abdominal sepsis: an increasingly global disease in search of better systemic therapies. Scandinavian Journal of Surgery, 110(2), 139-149.

[2] Kempker, J. A., & Martin, G. S. (2020). A global accounting of sepsis. The Lancet, 395(10219), 168-170.

[3] Cros, C., Margier, M., Cannelle, H., Charmetant, J., Hulo, N., Laganier, L., ... & Canault, M. (2022). Nicotinamide mononucleotide administration triggers macrophages reprogramming and alleviates inflammation during sepsis induced by experimental peritonitis. Frontiers in Molecular Biosciences, 576.

[4] Hong, G., Zheng, D., Zhang, L., Ni, R., Wang, G., Fan, G. C., ... & Peng, T. (2018). Administration of nicotinamide riboside prevents oxidative stress and organ injury in sepsis. Free Radical Biology and Medicine, 123, 125-137.

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