最新发现：NMN不但延长寿命，还让大脑更年轻
编者按
在“延长寿命”的光环下，NMN改善一些疾病症状的功能黯然失色。但许多疾病和衰老密切相关，“我不认为10岁的孩子会得老年痴呆症或心脏病”，NMN改善衰老相关疾病和延长寿命是一致的。这篇文章研究了NMN对脑血管的保护作用，及应对老年痴呆上的潜力。翻译上尽力做到原汁原味，稍微有点boring；但可作为科普来读，enjoy：
PS. 文末有惊喜
大脑是高度依赖持续血流供应的器官，当大脑神经元强烈活动时，局部脑血流量也会升高。正常情况下，脑组织中存在着神经血管调节机制，神经活动与血流动力学之间紧密配合，以确保大脑维持正常生理活动所需的氧和能量，这种生理机制也被称为神经血管耦合（NVC）。
NVC的细胞机制包括从微血管内皮释放血管扩张剂NO，以响应神经元和星形细胞激活的增加[1]，随着脑血管内皮的逐渐衰老，皮质功能会出现障碍，并使NVC功能受损，进而造成脑功能失活与组织损伤。
脑血管内皮的衰老除了会导致本身出现功能障碍以外，还与脑血管性痴呆(Vascular Damentia)有很大的联系。越来越多的证据表明，血管功能受损会导致年龄相关的认知障碍与痴呆[2][3]。此外，与年龄相关的血管病变还会影响较大的动脉（促进脑缺血的动脉粥样硬化[4]）和脑微血管（包括动脉硬化，血脑屏障破坏，微血管稀疏，微血管淀粉样蛋白沉积，微出血[5]），加速相关的病理生理状况。
NAD+是一种在内皮细胞中促存活途径和线粒体功能的关键调节因子，而NMN作为补充NAD+最有效的前体物质，已经在抗衰老领域的各个方面表现得十分出色，为了验证NMN是否能够治疗/预防老年患者神经血管功能障碍与认知障碍，Zoltan Ungvari和他的研究团队进行了相关实验研究，他们的研究成果发表在今年6月的Redox Biology杂志上[6]：
实验主要得出了以下三个结论：
1、NMN能够改善衰老诱导的脑血管内皮功能障碍，并改善神经血管耦合（NVC）反应；
2、NMN能够降低老年小鼠脑微血管内皮细胞中的线粒体ROS，恢复NAD+与线粒体能量；
3、通过改善神经血管耦合（NVC）反应， NMN能够改善老年小鼠的认知。
该部分是具体研究过程，
可跳过直接看结论：
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首先，研究人员选择了年轻（3个月）和衰老（24个月）的雄性C57BL/6小鼠作为实验对象，其中一组老年鼠每日用腹腔注射NMN（500mg/kg）连续14天，然后处死进行后续实验。
研究发现，补充NMN能够恢复老年小鼠脑中受损的神经血管耦合（NVC）。与年轻小鼠相比，老年小鼠中由刺激引起的晶须桶皮层中的连续脑血流量（CBF）反应显着降低，表明老年鼠的NVC功能受损。而给予NMN 14天显著增加了CBF反应，NVC恢复至年轻小鼠的水平，且NMN对NVC的恢复作用是通过恢复内皮中的一氧化氮（NO）水平来实现的。
为了验证在体外NMN对血管内皮的保护作用，研究者接着采用MitoSox荧光法评估了NMN对老年鼠原代大脑血管内皮细胞（CMVEC）中线粒体ROS的影响。线粒体是细胞供能、代谢的中心，线粒体呼吸链是活性氧的主要来源，当过量氧自由基未被体内的抗氧化体系及时清除时会导致线粒体发生氧化应激（ROS）损伤，从而引发细胞功能障碍。在老年CMVEC中，由于线粒体受损与NO含量下降，线粒体ROS显著增加，而给予NMN能够恢复老化CMVEC细胞中的ATP含量与NO水平、减弱线粒体ROS，并使线粒体膜电位恢复至正常水平。
NMN减弱了CMVEC中与年龄增长有关的mROS增加
NMN能够保护线粒体，但它的保护并不是增加线粒体的合成，而是改变与年龄下降相关的线粒体编码基因变化。通过电子显微镜与无偏估计测量形态，研究者发现在脑微循环中，内皮细胞的线粒体体积、密度不受NMN的影响，NMN也不会使脑动脉中线粒体DNA含量增加；但随着年龄增长，与电子传递链相关的线粒体编码组分的mRNA表达显着降低，而NMN能够弥补表达的缺失。
电子显微镜下，年轻、衰老和NMN处理后衰老小鼠脑血管内皮细胞中的线粒体
除了细胞层面的实验，研究者还在给予老年小鼠NMN的同时设计了一系列用于认知功能与运动协调能力的实验，直观地反映了给予NMN后小鼠认知障碍的恢复程度。由于实验没有涉及特殊的病理模型如阿尔兹海默病模型，这些认知行为、记忆、运动能力的退化仅仅是由年龄增长带来的，因此对正常人群的衰老也有参考价值。这些实验包括：在径向臂水迷宫与高架十字迷宫中测试小鼠的成功逃脱率、路径长度和逃脱时间；在物体识别实验中测试小鼠分别探索熟悉物体与新物体的时间。迷宫实验主要能够评估小鼠的空间学习能力与记忆能力，仅在给予NMN后的第三天，NMN组老年鼠就比未治疗的老年鼠表现出了更高的迷宫逃脱率与更低的错误率，且与年轻小鼠的表现不相上下。
图A：各组小鼠在水迷宫中不同位置花费的时间百分比；
图C：NMN组老年鼠比未经治疗的老年鼠工作记忆错误更低
与年龄相关的NVC反应缺陷还与步态异常有关，包括半麻痹型步态、 前突型步态和摇摆步态等[7]。为了识别小鼠步态模式之间的差异，研究者还对小鼠步态的空间和时间指标的相关矩阵进行了分析，他们在三维空间中绘制了每只小鼠相对于PC1，PC2和PC3轴的位置并进行了比较。结果显示，未治疗的老年鼠的步态与年轻鼠有很大的差异，而给予NMN的老年鼠的步态行为更接近年轻鼠，表明NMN改善了老年小鼠的步态异常。
总结
这项研究结果表明，NMN补充剂对老年小鼠具有显著的脑血管保护作用，能够改善老年皮质中的NVC反应与其导致的老年痴呆。无论是作为预防手段还是辅助治疗措施，NMN都非常具有潜力。
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