提高NAD+水平能防治新冠? “NMN教父”辛克莱用大量证据力挺这一观点

抗衰加油站 • • NMN抗衰, Nad+抗衰
新冠疫情自从2019年底爆发以来，已经造成全球4.35亿人感染，近600万人死亡。疫情爆发之后，医生们发现新冠似乎更“青睐”老年人，因此有人认为新冠是种老年病，顺着这个思路，科学家开始尝试用抗衰老物质来尝试防治新冠，NAD+领域也颇受关注，最著名的莫过于NMN鸡尾酒疗法了。（详见：NMN鸡尾酒疗法在新冠肺炎中的应用首战告捷，患者已康复出院）
 
NMN鸡尾酒指的是以NMN为主药剂，配合甜菜碱（betaine）、硫酸锌和氯化钠溶液。经过NMN鸡尾酒治疗后，一名对常规治疗手段无效的重症新冠感染者仅仅13天后就康复出院，其他老年新冠感染者的症状也明显好转[1]。
 
除了NMN鸡尾酒疗法，还有不少抗衰老物质也进入了临床阶段，例如李嘉诚的NMN类似物治疗新冠的人体临床试验，结果显示，经过治疗后的新冠患者，其恢复速度提升了40%，并且康复后的炎症水平、血糖等代谢指标皆显著强于普通人[2]。（详见：为“长寿药”正名？全球首个NMN类3期临床出炉：可大幅加速新冠患者恢复速度，增强体质，304人随机双盲入组）
 
近日，发现NMN抗衰作用的“抗衰教父”大卫·辛克莱也力挺提高NAD+能有效防治新冠这一观点。该文章于2月11日发表在免疫学顶级期刊《Trends in immunology》[3]，现编译如下：

赶走过度炎症，预防细胞因子风暴
 
科学家们经过大量研究发现，新冠病毒有着类似SARS病毒的机制，可以激活炎症小体NLRP3。而NLRP3的激活会产生较多的炎症因子，产生过度炎症，从而引发致命的细胞因子风暴。
 
而NAD+可以很好地解决这一问题，它通过增加sirtuins(SIRT1、SIRT2和SIRT3)的活性来抑制NF-κB炎症通路和NLRP3炎症体的活性，从而防止过度炎症引起的细胞因子风暴。因此，辛克莱等科学家认为增加NAD+的浓度可能在预防和治疗新冠病毒和其他病毒感染上发挥重要作用。

图注：SARS病毒感染和NAD+调节NLRP3炎症小体的机制
 
缺乏NAD+，新冠找上门
 
新冠是种老年病这一说法是有一定道理的。有研究表明，住院率、重症监护病房（ICU）入院率和死亡率随着年龄的增长而增加。辛克莱等科学家推测这是因为衰老会降低NAD+水平，从而使得老年人更容易感染新冠。
 
缺乏NAD+除了更易感染新冠，还更容易引起新冠感染的并发症，包括糖尿病和胰岛素抵抗。而补充NAD+可以有效解决这一问题。例如最近的研究发现NMN(NAD+前体)可以改善糖尿病前期妇女的胰岛素敏感性。此外，最近开发的治疗糖尿病的药物伊美格列明(二甲双胍的“兄弟”)可以诱导啮齿类动物胰岛中NAD+的合成。
 
重症新冠的另一个并发症是心血管疾病（CVD）。数据显示，饮食中摄入NAD+的前体烟酸能降低低密度脂蛋白（LDL）的浓度，能有效改善高血脂，提升心血管健康。
 
生化反应中需消耗NAD+的酶并非“纨绔子弟”
 
PARP和sirtuins两个家族“挥霍”大量NAD+并非用于“花天酒地”，它们都参与了免疫反应。间接地对抗病毒感染。
 
PARP家族
 
PARP家族中PARP1是“杰出代表”，它可以通过激活NF-κB炎症通路进而参与免疫反应。但过度激活可能增加细胞因子风暴的严重程度。当然，PARP家族的其他成员也并不弱，例如PARP13可以识别多种病毒，并与特定序列的RNA结合，通过细胞mRNA衰变机制使其降解。
 
Sirtuins家族
 
Sirtuins家族中SIRT1能直接抑制人类的疱疹病毒，SIRT6能促进炎症因子TNF-α的分泌，参加免疫反应，间接地抑制病毒。此外，还有研究发现敲除人成纤维细胞中的七种Sirtuins中的任意一种，都可以促进多种病毒的生长。
 
其他生化反应中需消耗NAD+的酶
 
其他生化反应中需消耗NAD+的酶也在免疫反应中发挥作用，包括CD38、BST1和SARM1。CD38和BST1在巨噬细胞和淋巴细胞表面高度表达，是钙动员的第二信使，对免疫细胞激活非常重要，也能参与免疫反应。
 
辛克莱等科学家认为，由于维持生化反应中需消耗NAD+的酶活性需要NAD+，所以足够的NAD+浓度可能是实现抗病毒的关键。

图注：NAD+的代谢途径和药物干预靶点
 
如何利用好NAD+这把“武器”？
 
大量研究表明，较低的NAD+浓度可能会加重COVID-19的严重程度，因此，提高NAD+水平是一种潜在治疗新冠的策略。由于NAD+不能被细胞直接吸收，但前体可以，因此提高NAD+的第一个方法就是提供额外的前体来促进NAD+合成。
 
NAD+的前体中比较安全，可口服，生物利用较好的主要有烟酸、NR、NMN。但不同的前体在不同的组织中提高NAD+浓度的效果也不尽相同。
 
从结构上看，最接近NAD+的分子是NMN，只需要一步就可以转化为NAD+。下图就是目前正在进行与NMN相关的临床试验。

图注：NMN治疗新冠及其可能的并发症的临床试验
 
另一种提高NAD+浓度的思路是抑制生化反应中需消耗NAD+的酶活性或提高生化反应中合成NAD+的酶活性。但大部分的物质都处于临床前开发阶段，目前比较成熟的只有PARP1抑制剂如奥拉帕利。因此，目前可行性最高的还是通过补充NAD+前体来提高NAD+水平。
 
NMN未来可期
 
新冠病毒作为单链RNA病毒，极其容易发生变异，在这两年期间，新冠病毒已经从原始毒株变成了德尔塔毒株，再到最近流行的奥密克戎毒株，频繁的变异使得许多人被反复感染，全球防疫形势依然严峻，我们需要做好与新冠病毒长期作斗争的准备。
 
辛克莱在这篇文章中，他用大量证据来为“增加NAD+浓度可以防治新冠”这一观点提供有力支持，在增加NAD+浓度的措施中，服用NMN似乎是最佳的选择，或许能帮助我们对抗新冠及其变种，在与新冠漫长的斗争中发挥重要作用，用一句话总结就是NMN未来可期。

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参考文献

[1] Huizenga, R. (2020). Dramatic Cytokine Storm Reversal with an Over the Counter NMN Cocktail. Available at SSRN 3581388.

[2] Altay, O., Arif, M., Li, X., Yang, H., Aydın, M., Alkurt, G., & Mardinoglu, A. (2021). Combined metabolic activators accelerates recovery in mild-to-moderate COVID-19. Advanced Science, 8(17), 2101222.

[3] Zheng, M., Schultz, M. B., & Sinclair, D. A. (2022). NAD+ in COVID-19 and Viral Infections. Trends in Immunology.


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