中科院最新研究：“不老药”NMN保护肠道再添新证据

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近些年来，科学家关于NMN在各个器官发挥抗衰作用的研究是数不胜数，层出不穷，包括心脏、肝脏、肾脏、大脑等等。而肠道作为吸收NMN的重要器官，却一直受到科学家的冷落，关于NMN与肠道的研究寥寥无几。

为了更好地了解NMN与肠道间的关系，中科院的研究团队进行了实验，近期，他们在《Food & Function》上发表了研究成果，他们发现补充4个月的NMN可以保护老年小鼠衰老的肠道，并且提升其吸收能力，这种作用并不依赖于肠道菌群的改善，而是由于NAD+水平升高激活了SIRT3和SIRT6[1]。


研究人员选择了20只16个月大的雄性老年小鼠，随机均分为对照组和NMN组，给予对照组小鼠超纯水，给予NMN组小鼠500mg/L的NMN水溶液，持续4个月，每隔5天测量体重和食物摄入量，4个月后对小鼠进行安乐死，收集十二指肠、空肠、回肠和结肠部分进行检测。


一、补充NMN对体重和饮食摄入量并无显著影响

肠道是消化和吸收的重要器官，因此体重和饮食摄入量这两个相关指标能很好地反映小鼠的总体情况。先前有研究报道，每天补充300mg/kg的NMN，老年小鼠食物和水的摄入量会有所增加，与年龄相关的体重增加会有所减轻[2]，而这项研究的结论有所不同，补充NMN4个月并没有显着改变衰老小鼠的体重和每日饮食摄入量。研究人员推测可能是两个实验小鼠中年龄差异导致的。

图1：补充 NMN 对衰老小鼠体重和每日饮食摄入量的影响


二、补充NMN对肠道菌群多样性和组织并无显著影响

令人意外的是，结果显示补充NMN对肠道菌群的多样性并无显著影响，NMN和对照组有592种肠道细菌是共有的，只有2种细菌是对照组独有的，3种细菌是NMN组独有的，差异并不显著。与此同时，研究人员还调查了肠道菌群的组成，并没有发现NMN组肠道优势菌群的显著变化。换句话说，NMN 对衰老小鼠肠道菌群的多样性和组成几乎没有影响。

图2：NMN组和对照组肠道细菌种类的韦恩图

这一结论与之前的许多研究都存在矛盾。去年江苏大学的科学家发现，连续15周服用NMN增加了AKK菌等有益微生物的丰度[3]。同样是该团队，他们在去年的研究中也发现，补充 NMN 40天，小鼠粪便中的微生物群也会出现变化[4]。

研究人员推测这次的 “异常”现象主要是因为选择的样本不同，之前的研究都是选择检测粪便中的菌群，而这次是直接检测结肠内容物的菌群。这种差异反映出了在补充NMN的肠道环境下，肠道菌群适应性和稳定性得到增强。


三、补充 NMN 对衰老小鼠肠道形态的影响

要探究NMN对肠道形态的影响，我们首先要了解肠道的主要结构，肠道包括小肠、大肠和直肠。这次研究的“主角”有四个，其中十二指肠、空肠和回肠属于小肠，结肠属于大肠。肠道的绒毛高度(VH)和隐窝深度(CD)是衡量肠道黏膜损伤和修复能力的重要指标，由于大肠没有绒毛，所以大肠中的结肠只能测量CD值。

研究人员对这四个“主角”进行检测，发现补充 NMN 显著提升了空肠的VH值，降低了CD值，而十二指肠和回肠的这些指标并无显著变化。进一步地对空肠结构进行观察，发现空肠的绒毛数量、隐窝数量和隐窝宽度并无显著改变，只有绒毛高度(VH)和隐窝深度(CD)出现改变，意味着补充NMN主要是改变了空肠的结构，从而导致空肠VH增加、CD减少。

而肠道绒毛在小肠的营养吸收中起关键作用，而补充NMN 增加了空肠的绒毛长度，这意味着NMN可能在防止肠道绒毛结构和功能衰退中发挥作用，进而改善了营养吸收。


图3：补充NMN后十二指肠、空肠、回肠、结肠的VH、CD以及VH/CD比值的变化


四、补充NMN对空肠NAD+水平及相关基因表达的影响

为啥补充NMN只对空肠结构产生影响呢？难道说补充NMN只能提升空肠的NAD+水平?

带着这些疑问，研究人员继续探索，他们测量了衰老小鼠的空肠、回肠和结肠中的NAD+水平，发现补充NMN后，空肠中的NAD+水平显着增加，但NAD+/NADH 比率并无变化，证实了猜测，补充NMN或是通过提升空肠NAD+水平来促进绒毛的生长，改善营养吸收。

为何偏偏只有空肠的NAD+水平升高呢？研究人员也给出了解释，可能是由于空肠中同时含有高表达的Slc12a8和 SGLT1的基因，它共同促进了空肠对NMN的吸收。

Slc12a8是编码Na+依赖性NMN转运蛋白的，该蛋白需要依靠Na+来转运NMN，而SGLT1是Na+-D葡萄糖共转运蛋白，是可以提高Na+浓度，有助于NMN转运蛋白发挥转运作用的，两者联合的确能大幅增加NMN的吸收效率。

这项推测具有一定的可靠性，因为回肠有高表达的Slc12a8，但没有高表达的SGLT1，结果显示回肠的NAD+水平升高了，但并不显著；而Slc12a8 和 SGLT1表达都不高的结肠其NAD+水平不仅没有升高，还出现了下降。但这一猜测是否正确仍需进行下一步实验。

众所周知，NAD+的消耗主要有三大途径，Sirtuins，PARPs以及CD38。为进一步探究补充NMN对空肠的具体机制，研究人员检测了空肠的Sirtuins和CD38的基因表达情况，结果表明，NMN显著上调了Sirtuins家族中Sirt3和Sirt6的表达。

图4:补充NMN后空肠、回肠和结肠中的NAD+水平以及相关基因表达
(A)：NAD+/NADH (B)：Sirtuins  (C)：CD38


五、补充NMN对空肠的炎症、抗氧化和屏障功能基因表达的影响

我们知道，衰老及衰老细胞分泌的SASP会促进慢性炎症，增加氧化应激，破坏屏障功能，空肠自然也不例外。为了研究补充NMN对于炎症、抗氧化和肠道屏障的影响，研究人员检测空肠中这些相关基因的表达情况。

结果显示，在慢性炎症方面，补充NMN显著下调了炎症因子TNF-α 的表达；在氧化应激方面，补充NMN后，Nrf2通路及HO-1、GCLC、SOD2等抗氧化酶显著上调；肠道屏障方面，补充NMN后，咬合蛋白Occludin 和闭合蛋白Claudin-1表达显著上调，说明补充NMN能减轻空肠炎症，减少氧化应激以及增强肠道屏障功能。

图5：补充NMN 后对老年小鼠空肠基因表达的影响
(A) 炎症标志物、(B) 抗氧化酶和 (C) 紧密连接蛋白


研究亮点

尽管这篇研究发表的期刊并不算特别知名，但这篇研究存在许多亮点和值得讨论的地方。

亮点1：NMN并没有改变肠道菌群，这点与之前的研究结果存在矛盾，研究人员推测是样本的选取不同，之前的大多数研究都是采用检测粪便，而这次采用了检测结肠内容物，两者主要区别是一个在肠道环境，一个在体外环境，这种差异反映出了补充NMN的肠道环境有利于提高肠道菌群的稳定性和适应性。

亮点2：确定了肠道中吸收NMN的主要部位是空肠，并给出了合理的解释，可能是因为空肠中编码Na+依赖性NMN转移蛋白的Slc12a8基因和转移Na+的SGLT1基因均为高表达，使得其吸收效率远超其他部分，因此，提升NAD+水平最为明显的也是空肠，NAD+水平的升高很可能促进了空肠绒毛的生长，增强了肠道的营养吸收。

亮点3：找到了NMN在肠道抗衰的机制，并不是之前所说的改善肠道菌群。NMN可以提升NAD+水平，激活了下游的Sirt3和Sirt6基因，进而提升抗氧化水平，减少炎症，增加肠道屏障的功能。

这项研究虽然搞清楚了NMN与肠道之间的许多问题，包括肠道中提升NAD+水平的具体部位以及具体的抗衰机制，同时抛出了更多问题，针对这些问题研究人员也只是给出了合理的解释，具体的仍需下一步的研究来证明。也非常期待未来会有更多的科学家把视线转向NMN与肠道！


参考文献

[1] Ru, M., Wang, W., Zhai, Z., Wang, R., Li, Y., Liang, J., ... & Wu, X. (2022). Nicotinamide mononucleotide supplementation protects the intestinal function in aging mice and d-galactose induced senescent cells. Food & Function, 13(14), 7507-7519.

[2] Mills, K. F., Yoshida, S., Stein, L. R., Grozio, A., Kubota, S., Sasaki, Y., ... & Imai, S. I. (2016). Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in mice. Cell metabolism, 24(6), 795-806.

[3] Huang, P., Jiang, A., Wang, X., Zhou, Y., Tang, W., Ren, C., ... & Gong, A. (2021). NMN maintains intestinal homeostasis by regulating the gut microbiota. Frontiers in Nutrition, 8.

[4] Niu, K. M., Bao, T., Gao, L., Ru, M., Li, Y., Jiang, L., ... & Wu, X. (2021). The Impacts of Short-Term NMN Supplementation on Serum Metabolism, Fecal Microbiota, and Telomere Length in Pre-Aging Phase. Frontiers in nutrition, 8.

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