“不老药”NMN无法提升NAD+水平？原来只是虚惊一场~

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NMN是NAD+的直接前体，一直以来，科学家都把目光放在了NMN对不同组织的NAD+水平的影响，也有部分研究会测量炎症相关指标，如TNF-α、IL-6，但还没有一项研究系统性地、全面地测量NMN对于各项生化指标的影响。

为了更好地、更全面地了解NMN对身体的影响，近日，日本科学家团队进行了一项临床试验，系统性地研究了口服NMN后身体一系列重要生化指标的变化，该研究成果发表于《Glycative Stress Research》上。



研究人员选择了17名50-80岁之间的绝经后妇女进行试验，每天口服300mgNMN，持续八周，在第零周、第四周和第八周分别测量了他们的各种指标，包括体重、BMI、体脂率、血压，全血细胞计数、激素、NAD+相关物质等等。其中，有一名妇女因个人原因退出了试验。


血液指标


口服NMN八周后，血小板从25.9显著增加到27.6 x 104/µL，血清淀粉酶从75.6 U/L显著降低到69.8 U/L 。代谢相关指标方面，糖代谢相关的HbA1c（糖化血红蛋白）从5.34%显著降低至5.23%，脂质代谢的HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）从67.5 mg/dL显著增加到72.3 mg/dL，而骨代谢的标志物骨钙素和I型胶原交联N-端肽（NTX）并无明显变化。这些指标表明口服NMN八周能显著改善糖代谢和脂质代谢，减少代谢相关疾病的发生，但并对骨代谢无影响。

图1：血清HbA1c和HDL-C的变化


激素指标


脂联素是由脂肪细胞分泌的一种激素，它参与了葡萄糖和脂肪代谢的调节，调控生物体的能量稳态，起到抗炎、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化及增加胰岛素敏感性等作用[2]。研究显示，口服NMN八周后，脂联素从13.6µg/mL显著增加到16.2µg/mL。


DHEA-s是由肾上腺皮质分泌的一种内源性激素，是雄激素家族的前体激素，可以转化为主要的性激素，如睾酮和雌二醇。此外，科学家还发现DHEA-s具有一定的抗衰老作用，其水平在20~25岁时达到顶峰，随后逐渐下降，DHEA-s抗衰老的作用主要体现在对大脑的神经保护以及提升认知方面[3]。


口服八周NMN后，DHEA-s从1108 ng/mL显著增加到1275 ng/mL，而其他的激素如皮质醇、雌二醇、游离睾酮、促甲状腺激素、甲状腺激素、生长激素C和胰岛素都没有显著差异，这揭示了NMN可以作用于内分泌系统，通过调节调节脂联素和DHEA-s等激素含量，来发挥改善代谢和延缓衰老的作用。


值得注意的是，口服NMN所带来的DHEA-s的含量增加，并没有影响其下游的雌二醇和睾酮等性激素的含量，表明NMN提升DHEA-s的含量，发挥抗衰老的作用，并没有带来明显的副作用。

图2：血清中脂联素和DHEA-s的变化


免疫功能


T淋巴细胞是一大类免疫细胞，包括很多种类型的T细胞，根据其分子标记（CD4+、CD25+、CD127等）的不同，可分为很多类，其中CD4+CD25 int/highCD127low是调节性T细胞，它在控制自身免疫性疾病的发展中起到重要作用[4]。研究发现，口服NMN八周后，这一类调节性T细胞所占比率从4.66%显著增加到5.10%，说明口服NMN可以增强免疫系统的调节功能，减少自身免疫性疾病的发生。

图3：调节性T细胞占CD4+细胞的比率


NAD+合成及Sirtuins

NMN作为NAD+的直接前体，理论上来说，NMN能提升NAD+的水平，先前的许多研究也证实了这一点。但出人意料的是，口服NMN八周后，NAD+从17.4 ng/mL显著下降到13.7 ng/mL，同时体内的NMN并没有显著变化，从1.32ng/mL变成了1.28ng/mL，而NAM却从45.2 ng/mL显著增加到164.7 ng/mL。


先前的研究发现，NAD+水平上升会激活Sirt1基因，理论上Sirt1 mRNA会增加。但通过对Sirt1 mRNA的检测，发现Sirt1 mRNA 只在一位受试者中有显著增加，就整体而言，并未显著增加，这个结果同样令人意外。

图4：NMN(a)、NAD+(b) 、NAM（c）、Sirt1 mRNA(d)表达的变化

针对这一异常现象，研究人员给出了解释，我们知道，NMN在血液中的停留时间极短，可快速吸收到组织中，在16分钟内快速转化为NAD+，而NAD+的消耗速度同样也很快，它通过sirtuins、PARPs、CD38三种途径迅速消耗，并代谢为NAM。而NAM转化为NMN则需要NAMPT酶的帮助，而NAMPT酶是限速酶，转化效率有限，因此大量的NAM无法立马转化为NMN，NAM含量迅速升高，造成堆积。


由于实验采用的是每日早餐后口服一次NMN，研究人员认为出现这种异常现象很可能是测量时间导致的，第八周测量时间不够合理，恰好选在了NAD+基本消耗完成，NAM大量堆积的时间，这才导致与第零周相比，实验出现了“异常”现象。

图5：NAD+的合成途径

同样的，SIRT1 mRNA的异常现象也与测量时间有关，我们知道，NAD+消耗速度极快，它会立马激活Sirtuins，增加SIRT1 mRNA的表达，但SIRT1 mRNA表达过后会迅速降解，因此第八周时测量较晚，NAD+已经被大量消耗，SIRT1 mRNA已经大量表达并降解了，因此大部分人都没能检测到SIRT1 mRNA表达的变化，只有1位受试者幸运地检测到了这种变化，可能是这位受试者身体代谢较慢或者该受试者测量时间较早，使得我们观察到了SIRT1 mRNA的变化。

原来只是虚惊一场，都是测量时间惹的祸！这次实验也提醒我们，在测量NAD+这类指标时，要严格注意测量时间。


皮肤指标

皮肤的糖基化是导致皮肤衰老的“元凶”，皮肤的糖基化通常用AF值来很衡量，AF值反映了皮肤中的末端糖基化产物的数量。研究发现口服NMN八周后，AF值从2.43显著降低至 2.35。

图注：皮肤，图片源自网络

同时，研究还测量了皮肤的七大指标，包括皮肤的水分含量、干燥度、瑕疵、张力、可化妆程度、粗糙度、是否出疹，结果令人惊喜，口服NMN八周后，皮肤除了是否出疹这一项指标无变化外，其余六项指标明显改善，说明口服NMN能明显改善皮肤，显著抑制皮肤的糖基化，延缓皮肤的衰老，可以算的是上一种“护肤品”了。

此外，受试者还发现自己的睡眠质量更好、更不容易疲劳，身体更加暖和、食欲增加、便秘改善、头发更亮、情绪更好以及思维更加敏捷。


结论


这项研究测量的生化指标其实远远不止这些，如谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、肌酐、尿酸等等，测量的指标数量众多，涵盖面广泛，因此其反映出的结论非常有意义。


从多项指标来看，NMN改善糖代谢和脂质代谢，增强免疫系统调节的作用再次被证实。令人惊喜的是NMN对于皮肤的作用比我们想的要多，不仅能逆转皮肤光老化，起到防晒的效果，还能改善皮肤的各项指标，延缓皮肤衰老。

此外，研究还发现了NMN可作用于内分泌系统，通过调节激素含量起到改善代谢和抗衰老的作用，也为NMN领域的研究提供了新的研究方向。

安全性方面，NMN表现一如既往地良好，每天口服300毫克NMN，持续八周，并未有安全性方面的问题，NMN的有效性和安全性表明NMN是一种非常潜力的营养物质，或能延缓衰老和延长健康预期寿命。


参考文献

[1] Morita, Y., Izawa, H., Hirano, A., Mayumi, E., Isozaki, S., & Yonei, Y. Clinical evaluation of changes in biomarkers by oral intake of NMN.

[2] Hui, X., Gu, P., Zhang, J., Nie, T., Pan, Y., Wu, D., ... & Xu, A. (2015). Adiponectin enhances cold-induced browning of subcutaneous adipose tissue via promoting M2 macrophage proliferation. Cell metabolism, 22(2), 279-290.

[3] Kroboth, P. D., Salek, F. S., Pittenger, A. L., Fabian, T. J., & Frye, R. F. (1999). DHEA and DHEA‐S: a review. The Journal of Clinical Pharmacology, 39(4), 327-348.

[4] Su, H., Longhi, M. S., Wang, P., Vergani, D., & Ma, Y. (2012). Human CD4+ CD25 high CD127 low/neg Regulatory T Cells. In Human Cell Culture Protocols (pp. 287-299). Humana Press.


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