“不老药”NMN护肝作用再获证实：不仅能解酒还可延缓肝脏衰老

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肝脏，是人体最大的解毒和代谢器官，几乎所有来自外界和身体内部产生的毒素，都需要在肝脏内完成生物转化，最后排出体外，其中最重要的代谢物质就是酒精，长期饮酒对会肝脏造成严重损害，轻则导致脂肪肝，重则可能引发酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。2018年《柳叶刀》的一项大型研究表示，最佳的酒精摄入量是零[1]。

但喝酒总是难以避免的，那么有没有什么物质可以减少酒精对于肝脏的损伤呢？2019年，科学家找到了答案——NMN，它可以通过提高NAD+水平来加速酒精的分解代谢，起到解酒护肝的功能[2]。


随后的一段时间里，科学家围绕NMN与肝脏进行了一系列的研究。2021年，清华大学邓海腾课题组发现NMN能有效预防肝纤维化[3]。2022年5月，清华大学邓海腾课题组再次在顶尖期刊《Cells》发表论文，他们发现4周的NMN补充可改善肝脏衰老引起的蛋白质乙酰化的全面增加，减少老化相关的功能障碍，还能调节脂肪酸β氧化、三羧酸循环和缬氨酸降解 [4]。

在短短的一个月内，邓海腾课题组又双叒叕发文章了，他们在《Journal of proteome research》上发文，从另一个氧化应激的角度发现NMN能延缓肝脏衰老，这三篇论文说明他们对于NMN和肝脏衰老研究颇深 [5]。

邓海腾课题组在NMN研究领域上已经深耕多年，他们不仅多次揭示了NMN及其衍生物的重要生物学功能和作用机制，还首次合成了还原型的NMN，开创了研究还原型NMN的先河。


01从自由基理论到适应性内稳态理论


自由基理论是广泛被大家所接受的衰老理论之一。根据这一理论，年龄越大，活性氧水平应该显著增加，但“不老神兽”裸鼹鼠是个“奇葩”，随着年龄增加，裸鼹鼠的活性氧水平增加得很缓慢。


为了解释这一现象，科学家基于自由基理论，提出了新的理论——适应性内稳态理论，意思是人类和幼年动物会上调一些保护途径来应对环境和代谢的应激，而老年时这一适应性会下降。


以Nrf2为例，它是一种重要的调节转录因子，在维持氧化还原稳态中起着关键作用，科学家发现在肝脏中，总Nrf2和细胞核内Nrf2都会随着年龄的增加而增加，用适应性内稳态理论就可以很好地解释这一现象，随着肝脏的衰老，氧化应激增加，身体为了维持肝脏内的氧化还原稳态，上调了Nrf2这一抗氧化通路来减少氧化应激。但这也仅仅只是合理的猜测，为了证实这种猜测，并且探究NMN对于适应性内稳态的影响，邓海腾课题组进行了实验。


研究人员选择年轻小鼠(8周龄)和老年小鼠(96周龄)进行实验，分别对年轻小鼠和老年小鼠隔天注射NMN(500mg/kg)或磷酸盐缓冲盐水(PBS，对照)，持续4周，分析了各组小鼠的生化指标。


02肝脏衰老伴随着高度的氧化应激

结果显示老年小鼠的肝脏重量增加了30%，其中的脂质如三酰甘油酯(TAG)和游离脂肪酸也有所增加，说明存在脂肪肝的迹象。通过对老年小鼠和年轻小鼠的蛋白质组分析，发现相比于年轻肝脏，老年小鼠的肝脏中有273种蛋白质增加，537种蛋白质减少，而这些蛋白质大多与氧化还原的过程有关，说明衰老对于氧化还原的稳态具有一定的破坏性。


此外，研究人员还测量了肝脏中丙二醛(MDA)和蛋白质羰基(PCO)的水平，MDA作为氧化应激的生物标志物，在老年肝脏中增加了30%以上，PCO是反映蛋白质氧化的指标，同样增加了30%。种种迹象都表明，肝脏的衰老会伴随着高度的氧化应激。

图1：老年小鼠和年轻小鼠肝脏中MDA和PCO的水平对比


03氧化应激可以激活Nrf2


Nrf2作为一种重要的转录因子，会引发下游一系列信号的变化，研究人员对其下游靶点进行研究，发现GSTs 、Nqo1、GSTa、GSTm和GSTt这些靶点在老年肝脏中均有所上调，这一结果表明在老年小鼠中Nrf2被激活。为了进一步证明这一结论，研究人员又检测了更加准确的核Nrf2水平，发现老年小鼠的核Nrf2水平是年轻小鼠的两倍，这些结果与前面老年小鼠肝脏的高水平氧化应激一致，说明氧化应激可以激活Nrf2并促使它易位到细胞核。
图2：各组细胞核中Nrf2的水平


04NMN治疗可以增强内稳态

从图2我们可以看出，用NMN治疗4周后，核Nrf2水平得到了降低，并且其下游的靶向基因Nqo1、GSTt2和GSTt3的表达水平也有所降低，表明NMN降低了核Nrf2水平，增强了老年小鼠肝脏的适应性内稳态。


为进一步验证这一结论，研究人员用对氨基苯酚(APAP)诱导各组小鼠出现急性肝损伤。结果发现，年轻小鼠在1小时内就从毒性应激中恢复，而PBS处理的老年小鼠需要10小时。NMN处理的老年小鼠表现不错，虽然第一个小时并无变化，但随后很快恢复。


研究人员又测量了肝脏中的最重要的两个指标——谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)，发现APAP诱导后，无论是年轻还是老年小鼠，肝脏都会受到损伤，但老年肝脏更加脆弱，受到的影响更大，NMN降低这种损伤。

图3：不同组小鼠肝脏的ALT和AST水平

图4：APAP诱导的各组小鼠的Nrf2水平变化

研究人员还检测Nrf2水平的变化，发现年轻小鼠和NMN治疗的老年小鼠的核Nrf2水平大幅增加，而未经NMN处理的老年小鼠的核Nrf2水平并无太大变化，说明其已无法保持氧化还原稳态了，这再次证明了NMN能增强适应性内稳态这一结论。


05NMN增强适应性内稳态的作用机制

为了探寻NMN增强适应性内稳态背后的作用机制，研究人员检测了Nrf2调控的超氧化物歧化酶2(Sod2)的表达，发现NMN处理的小鼠中Sod2水平没有增加，那会是什么原因呢？研究人员想到了Sod2的乙酰化，它是调节Sod2活性的关键因素，如果大量的Sod2乙酰化，抗氧化能力就会降低，研究人员猜测可能是NMN 减少了Sod2的乙酰化，从而增强了抗氧化能力。


果真如此，研究发现老年小鼠肝脏的Sod2的乙酰化水平显著增加，而NMN降低了这种乙酰化水平。随后，研究人员找到了乙酰化的位点——K68 and K122，而Sirt3正是这Sod2的这两个位点去乙酰化的，这说明NMN通过激活Sirt3，减少Sod2的乙酰化水平，从而降低了核Nrf2水平，减少了氧化应激，对肝脏起到保护作用。
图5：各组Sod2水平(g)及K68(e)和K122(f)位点的乙酰化情况


总结

这篇研究和之前的5月份发在《cells》上的那篇文章各有千秋，分别从氧化应激角度和蛋白质乙酰化角度来理解NMN与肝脏衰老的关系，殊途同归，最后都得出了相同的结论：NMN能延缓肝脏衰老。同时也体现了NMN延缓衰老是通过多途径来实现的。


这项研究具有重要意义，一方面解释了Nrf2水平为何在肝脏中随年龄增加而增加，另一方面证明了适应性内稳态理论的可靠性，更重要的一点，之前，我们不太清楚NMN对于肝脏的作用和机制，这项研究至少是部分地揭示了其机制，使得NMN的用途再次得到拓展，它不仅能加速肝脏酒精代谢，还能增强适应性内稳态，延缓肝脏衰老。当我们误食了一些有毒有害的化学物质，NMN能减少这些物质对于肝脏的损伤。

随着NMN研究的不断深入，NMN延缓衰老的“神秘面纱”一步步被揭开，同时我们对衰老的认识也越来越深刻，可以说NMN的研究极大地推动了衰老领域的研究，同时衰老领域的突破性研究也会给NMN研究带来全新的方向，目前关于NMN和衰老的研究只是冰山一角，非常期待未来NMN会有更多用途被科学家们挖掘出来。




参考文献

[1] Griswold, M. G., Fullman, N., Hawley, C., Arian, N., Zimsen, S. R., Tymeson, H. D., ... & Farioli, A. (2018). Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet, 392(10152), 1015-1035.

[2] Assiri, M. A., Ali, H. R., Marentette, J. O., Yun, Y., Liu, J., Hirschey, M. D., ... & Fritz, K. S. (2019). Investigating RNA expression profiles altered by nicotinamide mononucleotide therapy in a chronic model of alcoholic liver disease. Human genomics, 13(1), 1-13.

[3] Zong, Z., Liu, J., Wang, N., Yang, C., Wang, Q., Zhang, W., ... & Deng, H. (2021). Nicotinamide mononucleotide inhibits hepatic stellate cell activation to prevent liver fibrosis via promoting PGE2 degradation. Free Radical Biology and Medicine, 162, 571-581.

[4] Luo, C., Ding, W., Zhu, S., Chen, Y., Liu, X., & Deng, H. (2022). Nicotinamide Mononucleotide Administration Amends Protein Acetylome of Aged Mouse Liver. Cells, 11(10), 1654.

[5] Luo, C., Ding, W., Yang, C., Zhang, W., Liu, X., & Deng, H. (2022). Nicotinamide Mononucleotide Administration Restores Redox Homeostasis via the Sirt3–Nrf2 Axis and Protects Aged Mice from Oxidative Stress-Induced Liver Injury. Journal of Proteome Research.

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THE END
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