“不老药”NMN抗癌再添有利证据！山东大学最新研究：NMN可提升NAD+水平，激活自然杀伤细胞

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近期，山东大学联合齐鲁医院在顶级期刊《Hepatology》上发文，他们发现补充NMN可以显著提升自然杀伤（NK）细胞的活性，增强其抗肿瘤反应[1]。NMN抗癌再添有利证据！



一、NK细胞——“全能型”免疫细胞

自然杀伤（NK）细胞是免疫系统中非常重要的一种细胞，主要负责杀伤老化细胞、癌细胞、受病毒感染等异常细胞。与常见的T、B淋巴细胞不同，它无需接受免疫系统的特殊指令，无需其他细胞的配合，单独就能识别并清除异常细胞。NK细胞兼具免疫监视、免疫应答、免疫记忆这三大功能，因此有人称它为“全能型”免疫细胞。

NK细胞的能量来源主要是葡萄糖，如果我们能增强其葡萄糖代谢，那么NK细胞的活性会随之增强，对于癌细胞的杀伤也会有所提升。众所周知，NAD+在能量代谢中是种关键物质，因此，山东大学的研究人员猜测提高NAD+水平或能提高NK细胞的活性，从而增强抗肿瘤能力。


二、NK细胞与NAD+的关系

No.1 NK细胞激活后NAD+代谢显著增强

为了确认NAD+代谢与NK细胞之间的关系，研究人员首先对小鼠注射了细胞因子IL-15，诱发其炎症，从而激活NK细胞，结果显示有4个NAD+代谢相关基因和2个NAD+合成关键酶表达明显上调，证明了NAD+代谢在NK细胞激活中的重要性，激活后的NK细胞其NAD+代谢显著增加。

图1：经过IL-15刺激，活化的NK细胞其NAD+明显代谢增强


No.2 NAD+提升NK细胞的杀伤力

研究人员顺藤摸瓜，进一步地探索了NAD+在NK细胞中所发挥的作用，首先，NAD+可以促进IFN- γ、TNF- α、穿孔素的产生，增强NK细胞的杀伤力，其次，NAD+还能刺激NK细胞的增殖和减少NK细胞的凋亡。总的来说，NAD+既能增强NK细胞的免疫杀伤功能，又能保护NK细胞。

图2：NAD+促进NK细胞产生IFN- γ、TNF- α、CD107a、穿孔素的产生


No.3 NK细胞中NAD+的合成途径

既然NAD+对NK细胞如此重要，补充NAD+或能提升NK细胞的抗癌活性。因此，我们必须搞清楚NAD+在NK细胞的合成途径，这样才能选择合适的补充物质来提升NK细胞中的NAD+水平。

众所周知，NAD+的合成途径主要有三种：从头合成、Preiss-Handler途径和补救合成途径。为了确定在NK细胞中究竟是哪一种合成途径，研究人员首先对NK细胞进行16小时的饥饿处理，发现给予NMN能通过补救途径有效提升NAD+含量。

为了进一步验证这一结论，研究人员还加入了NAMPT的选择性抑制剂FK866来验证，NAMPT是NAD+补救途径中的限速酶，抑制该酶活性，就能抑制NAD+补救合成的速率。正如我们所预料的，NAD+的水平出现了下降，这说明NK细胞中NAD+合成途径的确是补救合成途径。

图3：加入NAMPT抑制剂后NK细胞的NAD+水平显著下降


No.4 意外之喜！NAD+还能改善线粒体稳态

有趣的事情发生了，研究人员在使用NAMPT抑制剂FK866时，意外发现NK细胞中线粒体呼吸链相关基因的表达显著下降，同时，细胞质中存在小的、破碎的的线粒体，进一步地分析发现线粒体的质量和膜电位都出现了下降，而补充NMN会让这种情况有所好转，这次意外发现说明NAD+在NK细胞中还有其他作用，能有效改善线粒体的稳态和细胞的能量代谢。

总的来说，研究人员发现NAD+对于NK细胞非常重要，是它发挥其功能和生存的基石，其合成途径主要是补救合成，因此，补充NMN对NK细胞的NAD+水平的提升是有效的，可以增强其活性。


三、癌细胞为何能逃脱NK细胞的“追杀”? 

No.1 肿瘤细胞对抗NK“追杀”的秘密武器

理论上来说，如果癌细胞开始增殖，NK细胞应该会被大量激活，会“追杀”那些刚开始增殖的癌细胞，可为何癌症还是大摇大摆地增殖呢？难道NK细胞“睡着”了？科学家发现还真是这样，魔高一尺，道高一丈，癌细胞为了不被消灭，也有它的“秘密武器”——肿瘤微环境。

肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌，改变周围的环境，创造出有利于自己生长和发展的环境，我们称之为肿瘤微环境。先前的研究发现，肿瘤微环境在很大程度上削弱了NK细胞的抗肿瘤功能，包括杀死肿瘤和产生细胞因子。而这正是NAD+发挥作用的领域，研究人员推测可能是肿瘤微环境了抑制NAD+的合成。

为了证明这点，研究人员采用了小鼠肝癌条件的培养基(HCM)来模拟肿瘤微环境，发现在这种环境下，NK细胞中NAD+水平和NAMPT的表达都显著下降，证实了研究人员的猜测。

图4：小鼠肝癌条件培养基(HCM)显著降低了NAD+水平和NAMPT的表达


No.2 肿瘤微环境中真正的“罪魁祸首”

当然研究人员不满足于此，必须要找出肿瘤微环境抑制NAD+合成的“罪魁祸首”，根据一些蛛丝马迹，很快就确定了“罪魁祸首”——乳酸。为了进一步确定这一结论，研究人员用乳酸处理了NK细胞，NAMPT果然出现下调，而普通的酸化并未出现这种情况(排除了PH的影响),表明肿瘤微环境中较高的乳酸环境使得NK细胞的NAD+代谢受到抑制，降低了NK细胞的活性，从而削弱了杀伤肿瘤细胞的能力。


四、补充NMN能否抗癌？

前面已经证明了提升NAD+水平能增强NK细胞活性，从而有效提升抗肿瘤活性。而NK细胞中NAD+合成为补救合成途径，因此补充NMN很可能是可以抗癌的。

研究人员为了验证这一猜测，进行了多项实验，结果显示补充NMN的小鼠其肝癌细胞得到显著抑制，小鼠存活率明显升高，肿瘤微环境对NK细胞活性的抑制明显减弱，这些发现突出了NMN治疗NK细胞抗肿瘤免疫的治疗潜力。


五、总结

这项研究的干货比较多，对于很多关键性结论都是通过多次实验来验证的，发在顶级期刊不是没有道理的。我们来梳理一下，

首先，研究人员弄清楚了NAD+与NK细胞之间的关系，打通了NAD+→NK细胞这一环节，尤其是弄清楚了NAD+的合成途径是补救合成途径这一点，这意味着补充NMN能提升NK细胞的NAD+水平。

其次，弄清楚了肿瘤细胞抑制NK细胞的杀伤能力的原因是抑制了NAD+的合成代谢，打通了NAD+→NK细胞→肿瘤细胞这整个过程,证明了补充NAD+是可以具有抗肿瘤活性的。两个结论相结合，可以得出补充NMN很可能具有抗癌的潜力，并且用大量实验去验证了这一猜测。

但这项研究也有一定的局限性，首先，它的癌症研究对象是肝癌细胞，对于其他类型的癌细胞并未研究，其次，实验基本为动物实验和体外实验，补充NMN在人体上的抗肿瘤活性需要进一步地验证。

这项研究对NMN算是个好消息，说明NMN具有抗癌的潜力，为NMN抗癌这一观点提供了更为充足和有利的证据，但对于NMN是促癌还是抗癌这一问题还应该保持谨慎的态度，我们仍需更多的研究及临床试验来验证。因此，癌症患者建议还是别服用NMN，正常人服用NMN是完全没问题的。


参考文献

[1] Guo, X., Tan, S., Wang, T., Sun, R., Li, S., Tian, P., ... & Liang, X. NAD+ salvage governs mitochondrial metabolism invigorating NK cell anti‐tumor immunity. Hepatology.

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