【抗衰老研究•热量限制理论】卡路里我的天敌？

编者按

热量限制与延缓衰老目前已成为衰老领域的研究热点，被称为衰老研究领域最重大的发现。

在之前的文章里，我们已经对近些年抗衰老理论进行了Review，因此，这次我们来说说热量限制理论，篇幅不太长，enjoy~

春节过完了，夏天也快来了，再不对膳食热量刷新一下认识，6、7月就要悔青肠子了。吃得少、代谢好，仲夏没烦恼，今天咱们就来聊聊“少吃”的学问。

你可知，“少吃”本不是为减肥而生？

道教认为，人食五谷杂粮，要在肠中积结成粪，产生秽气，阻碍成仙的道路。为此道士们模仿《庄子·逍遥游》所描写的“不食五谷，吸风饮露”的仙人行径，企求达到不死的目的。（刘烨主编．论道 道教入门600讲：中国妇女出版社，2012.01：27）

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古人也常把辟谷当做养生保健，《洗髓经》有“食少而服气，乃得享天年”之说，说辟谷能延年益寿。还有一些辟谷人士只是提倡少食，与节食并无二致。（拨开迷雾看辟谷养生．科学松鼠会）

庄子描写的喝露水辟谷的仙境恐难达到，但通观此类辟谷手法，其实质均是限制热量摄入。受到负面减肥案例影响，我们曾以为“节食=减肥=伤身体、会反弹、没长期益处”。其实限制卡路里早已成为热门科研、营养话题，有着比减重更“远大”的目标——改变健康水平，甚至延长寿命。

限制卡路里Calorie Restriction（CR）就是辟谷的现代学名，它指人为降低膳食中热量的饮食方式。

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“限制（restriction）”一词是相对的，控制热量使其低于以往自己日常摄入量，或者低于身体状况相似人群的日常热量即可。

CR走进人们视野，主要是因为上世纪开始，科学家通过低等真核生物（酵母）到哺乳动物（鼠）的一系列CR实验，都发现：热量限制（CR）可以延缓从酵母到哺乳动物等不同物种的衰老，延缓多种年龄相关疾病，延长最大寿命。（R.H. Weindruch & R.L. Walford, 1988）

热量限制是最有力的抗衰老干预措施之一，已是衰老生物研究中的共识。但是人类是高级灵长类动物，由低等生物模型向高级动物模型推演时，会不会原本在低等（或者短寿命）生物中观察到的CR的益处，在灵长类（或长寿命）动物中就观察不到了呢？

要想进行卡路里限制的人类试验，得先证明CR抗衰老和延长寿命的作用在哺乳动物中是被保留的（即：不因物种目、科、属变化而消失）。

科学家们将研究对象转向了非人灵长类动物——恒河猴。

1990s起，美国威斯康星大学（UW）使用了76只成年恒河猴开始了长达二十余年的限制卡路里研究，得出结果为：CR延迟了恒河猴多种疾病发病（2.9倍）和死亡率（3.0倍）。（R.J Colman, R.M Anderson, S.C. Johnson, el al. 2009）

该研究于2011年发表在顶级期刊Science上，至今被引668次，可谓研究热量限制在衰老过程中所发挥作用的经典文章。

文章部分数据如下图👇：

A图表示，CR的恒河猴（黑色曲线）相比自由进食的恒河猴（红色曲线）因为老年疾病死亡的病死率明显下降。B图表示，CR猴的全因死亡率（即不论何种原因造成死亡）在恒河猴进入中老年（20岁左右）后也显著低于正常喂养的猴。

恒河猴进行老年实验（需要终身喂养）的成本非常大，通常每一只的花销在10万美元以上，且这篇报道的实验周期横跨二三十年，资源和时间的耗费都使其很难被复制。如果你对这篇文章有质疑，或对它的方法学、背景故事感兴趣，在下一次推送的文章《卡路里限制是否延长寿命？跟随顶级杂志吃瓜恒河猴CR研究之“争”》里会跟大家详细来聊聊

1. CR可以降低健康人群心血管风险并不影响生活质量

2015年，由美国老年联合会（NIA）和美国国立卫生研究院（NIH）下糖尿病肾病机构赞助的随机试验结果表明：2年的CR可以显著降低心脏代谢风险，并且调整日常的机体能量分配，改变体重，而且并不影响受试者生活质量。（Eric Ravussin, Leanne M. Redman, James Rochon, et al. 2015.）

受试者为21-51岁的200多名总体健康的微胖男女——这很重要，因为节食曾作为某些疾病的辅助干预，但我们从下图看到除了BMI（身体质量指数）略高，受试者血压、空腹血糖、胰岛素、脂质均处于正常水平。

执行CR的强度（比以前日常进食能量减少值）约为25%，通过持续2年的卡路里限制饮食，受试者稳定减重10.5%左右，如下图👇：

此外，研究人员测量了静息代谢率（resting metabolic rate, RMR）、每日总耗能(total daily energy expenditure, TDEE）、胆固醇（cholesterol）、甘油三酯（triglycerides）、胰岛素抵抗性（IR）、血压（blood pressure），结果如下：

☝上图表示，卡路里限制的受试者RMR和TDEE均比正常进食者下降。说明CR会一定程度地降低代谢率。

☝上图表示，卡路里限制的受试者，心血管风险因子（血脂、血压）和对胰岛素的抵抗性，显著低于正常进食的人。说明CR理论上可以降低心血管、糖尿病风险。

关于25%的CR是否影响受试者生活水平，研究也进行了持续关注，原文说到：无人死亡，共有8例严重不良反应，但是正常进食受试者7例，CR受试者1例，并且经考证他们的不良反应并非来自本次实验；除此以外有几位妇女因怀孕中途退出了实验。

2. CR减少健康人氧自由基，降低机体的氧化损伤

美国彭宁顿临床科学部等机构2018年发表在《临床转化报告》杂志的文章，阐述了持续2年的CR可以降低机体氧化应激，并且明显减重。

受试者是健康的年轻人，34名接受CR，19名进行对照，CR的程度仅为15%左右，实验结束后CR组体重降低了8.7kg，对照组增加了1.8kg。

CR组的活性氧（ROS）自由基生成显著低于对照组，我们可知CR组人群受到的氧化应激损伤低于对照组。(Leanne M. Redman, Steven R. Smith, Jeffrey H. Burton, et al. 2018)

为什么“节食”可以延缓衰老、延长寿命呢？小编查阅资料，从自然界进化角度和分子生物学角度得到答案。

从进化的角度，食物的缺少导致了①能量密集型非食物采集活动的减少、②食物利用效率的提高、③食物采集活动的增加、④生殖寿命的延长以及⑤基因组完整性的保护。

（Ronald Wilson Hart, Angelo Turturro, Evolution and Dietary Restriction, 1998）

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从生物学角度，限制卡路里对mTOR、AMPK信号有调节作用，著名期刊Cancer Research 2008年报道卡路里限制能够提高AMPK（AMP依赖的蛋白激酶）活性，抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素受体蛋白）信号，而这两种信号和衰老息息相关，很多抗衰老药物研发的策略都是激活AMPK或抑制mTOR。后续我们会介绍AMPK和mTOR这两个重要的能量感应机制。

理论上限制卡路里的益处有：心血管风险降低，糖尿病等慢性病发病率降低，空腹胰岛素水平改善等。如果你蠢蠢欲动，想要自发进行卡路里限制，请不要仅仅认为节食就够了，不注重食物品质的节食很容易导致营养不良。

本次的讨论到此告一段落，希望阅读文章的你，走出早年节食的惊悚新闻的偏见，对“节食养生”有更理性的认识。下次我们将讨论另一种“节食”——轻断食。