《Naure Review》：全球挑战，“延寿”研究及转化进展

最近人类的预期寿命增长很快，以至于遗传因素看起来并不重要了9。在当代人中，能够活到高龄的人在世界上所谓的“蓝色地带”中尤为常见，例如日本的冲绳、意大利的撒丁岛的一部分、希腊的伊卡里亚、哥斯达黎加的尼科亚和美国的洛马琳达。尚未发现这些人群与其邻近人群在基因上有什么不同，而环境和生活方式，包括社交网络，似乎在这些人的健康老龄化中起重要作用10。妇女产后的饮食、教育和体育锻炼等因素都会对后代的死亡率产生影响，不仅如此，后代早期生活、父母健康状况也影响其死亡率。3。

随着人类文明的发展，包括老年人在内的各个年龄段人们的健康状况均有所提升，随之预期寿命有所增加。但是，健康、无疾病的寿命（健康寿命）没有像预期寿命那样增加12。从2000年到2015年，全球平均预期寿命增加了5年，而健康寿命只增加了4.6年（请参见http://apps.who.int/gho/data/view.main.SDG2016LEXREGv lang = en）。现在，人类有16％~20％的晚年时光在生病中度过13，女性承受病痛的时间比男性更久，并且社会经济地位越低、身材越肥胖的人病痛越严重13-15。现在大多数人的寿命都比过去长得多，因此对于癌症、心血管疾病和神经退行性疾病16，高龄是主要危险因素（图2）。衰老会损害感觉、运动和认知功能，从而降低生活质量。因此，降低晚年发病率和严重程度将是未来文明社会发展的主要目标。我们将此目标称为“发病率压缩”。

压缩发病率理论上使可以实现的，这项结论来自于长寿老人的启发。活到100、105或110岁以上的个体，发病比普通寿命的老人晚得多，也就是说，长寿老人的健康寿命长得多17,18。如果我们能够发现这其中潜在的机制，则有可能将该特征扩到普通人群。其次对实验动物（主要是酵母、线虫、果蝇和小鼠）的工作已经显示出了年龄可塑性：遗传、环境、药理学干预可以延长它们的寿命，减轻衰老导致的功能丧失和老年病的发生，减少晚年发病率19-21。尽管实验动物的寿命不及人类长，但在进化过程中，衰老具有被隐藏的潜在机制，这些机制为维持老年人的健康提供了潜在目标22。

在本文中，我们探讨了延长健康寿命和总寿命的机遇和挑战，我们无法消除衰老，但我们希望能够削弱这一过程的不利影响，大大改善人类的健康状况和生活质量。

我们已能够使用一些方法对人类寿命中显著的个体差异进行遗传分析，以确定有潜力的长寿干预目标（专栏一和表1）。人类寿命遗传约占25%23，环境因素对寿命影响更大。最近的百万人口研究甚至显示24，寿命可遗传性仅为12％，不顾遗传因素对寿命的影响将随着个体年龄增大而增加。

长寿老人，尤其是一代人中排前10％的长寿人群，会在某些家族中聚集23，这些家族的成员皆有终生的生存优势，罹患冠心病、癌症和2型糖尿病的风险更低30-32。与普通人相比，他们在中老年也具有更强的的免疫力和代谢率32-34。

长寿的全基因组相关研究（GWAS）筛选出了一个强大的、具有全基因组意义的遗传位点：载脂蛋白E（APOE）26，它是外周组织和大脑中的胆固醇载体，与心血管疾病、阿尔茨海默氏病的发病率相关27（专栏1）。在模型生物中候选基因的重复研究也提供了有益信息38,39，已经确定了FOXO3A40基因与衰老和寿命有关。该基因编码一个转录因子，其同源基因在模型生物中对衰老和寿命具有一致的积极作用19,41,42。

未来，关于长寿的基因研究将不只针对长寿人士，而是既重视在多代家庭中建立长寿表现型，对目标人群进行全基因组测序或外显子组测序，也关注多发病人群的表现型。

表1：在人类研究中从离散和连续寿命相关表现型的GWAS出现的基因位点

老年患者治疗过程中，最大的挑战就是多发病，在70岁以上的老年人中至少有一半存在这种疾病47,52，并且同时服用五种或更多的药物，这种情况的发生率超过老年人人口的30％55。老年患者住院原因中，多达12％可归于药物不良反应56,57，最常见的是抗凝药，降血压药和降血糖药，抗血小板药（阿司匹林）和非甾体抗炎药58；因最后两个药物不良反应入院的病人死亡风险较高。

在高收入国家进行的大规模多队列研究表明，吸烟、缺乏运动和酗酒（男性每周超过21个单位，女性每周超过14个单位）分别导致人类寿命减少4.8、2.4和0.5年59。久坐的行为在老年人中尤为常见，他们日均清醒地久坐10个小时，这些都是影响寿命的行为因素。

预测晚年疾病才能预防疾病，此外还应了解如何在早期阶段进行干预，最好能阻止其发生。生理指标的下滑可以部分通过生理、认知、血压和循环指标的标准化分析来衡量。随着时间的推移，中年期间这些分数较低的指标，都与发病率和死亡率风险增加相关11。这些标记物还可以监测防治措施是否起效，但仍不能完全反映出衰老的所有相关原因。因此，确立综合的生物标志物是非常重要的，这一领域正在迅速发展。

有一些预防衰老的干预措施已经成功：例如通过改变饮食，增加身体活动或两者兼顾，可以在防范糖尿病上与药物有一样的效果，甚至可以持续获益长达15年62。通过改变生活方式，可以改善高血压、糖尿病和脑萎缩，改善认知能力，并降低由癌症和心血管疾病引起的死亡率。据报道，特定饮食63,64、运动65，以及二者相结合66、认知训练和血管风险管理67、热量限制68、间歇性禁食69、补充维生素D70均已经被报道对特定的疾病情况有效。但是，对这些措施的反应可能有个体差异。例如，老年人、体弱多病者可能需要更多饮食蛋白质，以对抗诸如肌肉萎缩、肌无力（肌肉减少症）71等特征，而中年人可能需要减少蛋白质，以防止癌症发生，这些结论来自动物实验和人类流行病学研究，未来还需要更多直接证据。

虽然生活方式的干预通常是有益的，但仍不足以阻止年龄相关问题的发展，部分原因是由于干预措施较为严苛，难以遵守，还有部分原因是不同个体对干预措施反应有限，且差异较大，此时药物便是另一种选择。

已发现在具有心血管疾病风险的健康个体中，进行药理学干预可以防止高血压72，降低低密度脂蛋白（坏胆固醇）73,74，这已被广泛用于心血管疾病的预防（一级预防）。老年人的治疗很复杂，因为随着年龄的增长，心血管风险指标（如高体重指数、血压和血脂）与终点（如死亡率）之间的关系可能发生变化甚至逆转。因此，药物干预应取决于年龄75、是否虚弱、是否患多发病76。如要进一步开发包括药物在内的干预措施来降低发病率，我们需要更好地了解衰老的机制，衰老在不同组织、生命不同阶段的作用。为此，动物研究对于指导人类更有针对性地开发干预措施提供了很大帮助。

前面提到，饮食热量限制在动物模型表现出瞩目的抗衰老效应，已证明它同样增加人类志愿者健康老区（aging well）的概率68，但受试者即使只进行轻度的热量限制（-10%膳食热量），依从性都很差，所以，终身热量限制并不是最具有实践意义的干预措施97。

相比之下，减少蛋白质、氨基酸食物摄入可能更容易做到，氨基酸含量也决定了食物的营养价值，但其过量也具有显著的致病风险。我们可以通过调节不同氨基酸配比，但减少总蛋白质摄入量，达到既满足营养，又防止某些氨基酸过量增加癌症风险的弊端71,98,99。

间歇性禁食也是不错的干预手段100,101。在促进健康老龄化方面，禁食与热量限制有同样的积极效果，因为它们的原理是有所交叉的98,102,103。在中年人中进行禁食试验，食谱的蛋白质、碳水化合物、卡路里都比较低，但不饱和脂肪含量较高，结果显示出降血压、降循环中IGF-1浓度的益处，对预防某些疾病有积极意义104。此外，一天中进食的时间也可能影响代谢105。这些更加细微的干预措施在动物和人类研究中都需要进一步探索，尤其是什么年龄段对哪种干预最敏感，每一种干预在人类晚年可能出现什么副作用，这些问题都有待阐明。

在将动物抗衰老研究成果转化给人的过程中，由于衰老生物标志物没有权威性和统一性，转化试验存在一定风险，大量健康的人群被迫接受长期的实验，并可能变得不健康。因此，目前预期研发新的抗衰老药物，重新利用安全的现有药物，在短期内是更妥当的选择。例如，已获许可的西罗莫司（也称为雷帕霉素）可抑制mTOR复合体1（营养和压力感应网络的一部分），并延长包括小鼠在内的模型生物的寿命，从而改善许多（但不是全部）衰老的指标，并预防癌症93,109。与老年小鼠一样，通过雷帕霉素类似物依维莫司预处理，能增强老年人对流感疫苗的不良免疫反应110。

抗糖尿病药物二甲双胍、阿卡波糖也可以延长实验动物寿命 106,111-113，目前已注册抗衰老临床试验。它们预防动物衰老的剂量通常低于临床治病的剂量，因此副作用比起治疗糖尿病时可能更少，并且还可以通过联合使用多种相关药物114,115，使它们更具针对性地达到抗衰老目标114。

动物抗衰老研究中，清除衰老细胞这一手段也呈现出良好的转化前景。细胞衰老是衰老的重要标志（表2），意为细胞周期永久阻滞。细胞衰老在发育116、伤口愈合117中都非常重要，在组织重塑中起关键作用，在这些情况下衰老细胞最终被巨噬细胞清除的。然而在机体老化过程中，衰老细胞持续存在，难以清除，它们会引起组织损伤，并且最终引发老年病，包括动脉粥样硬化、骨关节炎和癌症等78,118,119。选择性去除衰老细胞或破坏SASP（衰老细胞分泌物）可恢复组织稳态，并增加小鼠的健康寿命和总寿命118-121。

表2  人体研究中的衰老特征

对动物衰老机制的探索进展越来越快，表征和预测人类衰老表型的研究正在蓬勃发展，最近出现的电子病历库133、生物库和更集中的长期队列研究，都给发现衰老伴随的生理衰退、多发病、虚弱的真正机制带来希望，也为减轻或预防这些与年龄相关的问题创造了机会。不同领域科学家的合作将越发重要，旨在更快地在人和动物模型上确立衰老生物标志物、多发病标志物和脆弱性标志物，有了标志物才能准确衡量以上所有抗衰干预措施的有效性。

全球公共卫生组织为提高人类健康寿命，将着重关注减少肥胖、吸烟、酗酒、长时静坐、高血压、高血脂的风险上，如果这些风险能有效降低，将使糖尿病、心血管病、癌症的发病率广泛降低。

老药新用是一种有前途的抗衰方法，候选药物包括mTOR抑制剂雷帕霉素（和衍生物）110以及二甲双胍106。杀死衰老细胞或阻断SASP的药物，也显示出修复受损组织的巨大潜力，如果（从动物向人类临床）转化成功的话，可帮助改善或防治软骨退化、视网膜病变，临床可用于治疗骨关节炎和青光眼。

理想情况之一，预防性药物治疗应从人类晚年开始，尽量缩短长期服药（可能产生的）副作用的持续时间。但药物在哪种剂量下对老人有效，以及是否对老年人有副作用，这两项资料常常是缺失的，因此临床试验通常不在老年人中开展。理想情况之二，老龄化过程的干预应像公共卫生措施一样普及，这就要求这些措施具备极好的安全性、普适性。与之矛盾的是，老龄化过程本来在不同人中就具有个体差异，因此，一个干预措施只有对风险最大的人群有效，它们才是最可能对普罗大众有效的。

对于动物实验，也有一个问题需要注意：小鼠通常被用于衰老和与年龄有关疾病的研究，大多数实验室小鼠近交，具有明显的品系特殊性，而实际上，远交的动物才能更确切反映人类典型的个体异质性（毕竟人是不会近亲繁衍的）。

使用电子病历，分析生物数据库和临床、纵向队列研究的遗传和表型数据，能够使我们队人类衰老研究了解更进一步。这些手段都可以使我们获得实验室动物无法提供的人类衰老特征，我们由此可以识别出老年病、多发病的模式与基因、分子、其他表型特征的关系。老年病的相关基因、蛋白、代谢产物的表达可以提供给我们更多老年病机制、衰老标志的认知（图4）。

我们还可以利用孟德尔随机研究方法137,138，举个例子：我们先研究蛋白质水平升高与健康状况之间的初步相关性，了解其因果关系；然后在人体细胞、类器官和动物中进行实验，以分析蛋白质与疾病状况之间的机制关联。诸如人类基因组的成药基因139数据资源，可用于确定此蛋白是否是已经通过批准，或可能是延缓、预防该病的新药的潜在靶点。

我们还可以与医院达成协议，从医生处获得老年人在医院就诊时的生物样本，这是比当前生物库、队列研究更具代表性的老年人口样本。现在，使用代谢成像的新型检测方法可以无创记录老人的代谢状况140。队列研究中已经收集的纵向数据、生物学标本也可以用于估计特定生物标志物和结果的个体变化率。然后，我们可以将此类系统研究中出现的有效的生物标志物作为替代终点，以评估抗衰老干预措施是否可能在临床产生有益影响。

非健康状态的老年人比例日益增大，已成为全球性的挑战。减少癌症、代谢病和心血管病风险的、潜在的干预措施将有望改善这种现象，现在应在初级保健中对它们进行评估。每个人都希望能健康地老去，这种心态反而使大家对于可能产生“副作用”的衰老干预措施持观望态度，这些意志将干扰某些抗衰老干预措施的推广、成功。对于愿意的人来说，生活方式如何调整目前已有不少建议，预防老年病、多发病的药物也已准备就绪，各种有希望的新干预措施还将接连出现。